Снотворное средство из группы бензодиазепинов. Побочные эффекты и токсичность

Препараты из списка бензодиазепинов чаще всего назначают лицам, страдающим паническими атаками. Препараты эффективно избавляют от симптомов страха, тревоги, дисбаланса вегетативной функции. Основным недостатком такого лекарства является привыкание к нему, а это означает развитие зависимости.

Общие сведения о бензодиазепинах

Бензодиазепины относятся к классу психоактивных веществ, угнетающих функции нервной системы. Данные медикаменты обладают седативным, снотворными и противосудорожными эффектами. Большая часть препаратов бензодиазепинового ряда относится к транквилизаторам, но входит в общую группу депрессантов нервной системы.

Лекарственные средства данного класса применяются для лечения:

• бессонницы;
• эпилепсии;
• ГТР (генерализованное тревожное расстройство);
• мышечных спазмов;
• алкогольной или наркотической абстиненции.

Согласно проведенным исследованиям, бензодиазепины вызывают зависимость у пациентов. При длительном приеме препарата у человека повреждаются клетки головного мозга. Аналогичный эффект наблюдается после злоупотребления алкоголем. Поскольку действие медикаментозного средства имеет схожесть с наркотиком, в аптеках бензодиазепины отпускаются только по рецепту.

Препараты бензодиазепиновой группы более эффективны при краткосрочном лечении ГТР, терапевтическое действие медикамента снижается во время длительного его приема. Бензодиазепины при ГТР необходимо принимать совместно с антидепрессантами и проведением психотерапевтических сеансов.

Фармакологические свойства и механизм действия

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказывают воздействие на особые рецепторы головного мозга (называемые ГАМК-рецепторами), вместе с тем повышают совместимость гамма-масляной кислоты с нейронами. Следствием становится подавление возбудимости нервных клеток, уменьшается взаимодействие между ними, что проявляется в тормозящем эффекте на многие функции мозга.

Активация препаратом различных типов ГАМК-рецепторов в отделах мозга способствует развитию не только терапевтического действия бензодиазепинов, но и появлению некоторых других эффектов. Отдельный вид ГАМК-рецепторов был назван бензодиазепиновым, поскольку после связывания с ним возникает чувство эйфории и приятные ощущения, которые ожидают наркоманы после приема психоактивного вещества.

Эффект препарата во многом зависит от применяемой дозы. Медикамент обладает седативным, миорелаксирующим и гипнотическим свойствами. Чаще всего наркозависимые люди употребляют удвоенную дозу препарата, значительно превышающую рекомендуемую, что приводит не только к достижению ими желаемого результата, но и становится причиной передозировки.

После перорального применения вещество быстро всасывается ЖКТ. После внутривенной инфузии действие лекарственного средства быстро распространяется на мозг и ЦНС.

Список лекарственных средств

Бензодиазепины нашли широкое применение как в неврологии, так и в других сферах медицины. Список лекарственных средств бензодиазепинового ряда достаточно многочислен и делится на 3 категории: препараты со снотворным, противосудорожным, противотревожным действием.

В группу медикаментов, предназначенных для борьбы с бессонницей, входят:

• Лопразолам.

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, поэтому их часто используют во время лечения эпилепсии. К категории препаратов с противосудорожным эффектом относятся:

• Клоразепат.

Бензодиазепины, снижающие чувство тревоги, не предназначены для длительного курса лечения. Такие лекарства применяют для краткосрочного купирования приступов беспокойства. К ним следует отнести:

• Празепам.
• Медазепам.

Использование препарата в психотерапии

Транквилизаторы бензодиазепиновой группы обладают множеством свойств, способных устранить тяжелые психические состояния и заболевания средней тяжести. После приема медикамента наблюдаются следующие эффекты:

• снотворный;
• снижающий тревожность;
• седативный;
• расслабляющий мышцы;
• противосудорожный;
• амнестический.

Препараты, входящие в группу депрессантов ЦНС, имеют различные показания к использованию. Среди них следует отметить тревожное и паническое состояния, судорожный синдром, бессонницу. Обычно медикаменты, угнетающие нервную систему, переносятся пациентом хорошо. Но во время продолжительного лечения бензодиазепинами отмечается снижение их эффективности. После прекращения приема нередко развивается абстиненция. Если неправильно или достаточно долго применять транквилизаторы, у больного может возникнуть затяжная депрессия, тревожность.

Появление зависимости

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Побочные явления

По сравнению с барбитуратами, препараты, относящиеся к бензодиазепиновой группе, являются относительно безопасными. Выраженность побочных реакций зависит от цели, длительности применения, а также от способа введения медикаментозного средства.

Побочные явления связаны с расслаблением мышц и седативным эффектом. К ним относятся нижеперечисленные реакции:

• снижение координации;
• повышенная сонливость;
• спутанность сознания;
• появление проблем с эрекцией и угнетение либидо;
• угнетение дыхания;
• расплывчатость зрения;
• расстройство самовосприятия;
• состояние блаженства;
• снижение уровня концентрации внимания.

Были зафиксированы случаи, когда после начала применения бензодиазепинов, у пациента развивались парадоксальные реакции:

• агрессивное поведение;
• повышение интенсивности судорожного синдрома;
• сильная раздражительность;
• жестокость;
• наличие у больного суицидальных мыслей.

Отравление и симптомы передозировки

Если случается передозировка препаратом, то в редких случаях она заканчивается летальным исходом (примерно в 3% случаев при сильном отравлении). Но при совместном приеме бензодиазепинов с алкоголем или наркотическими веществами риск смерти существенно возрастает.

Передозировка сопровождается такими симптомами:

Передозировка 0т бензодиазепинов

• слабый или, напротив, учащенный пульс;
• повышенное потоотделение;
• липкость кожи;
• изменение размеров зрачков;
• поверхностное дыхание;
• спутанное сознание;
• коматозное состояние.

Нельзя резко прекращать принимать препарат, поскольку могут возникнуть серьезные проблемы для кровеносной системы.

Меры по устранению передозировки

При интоксикации острого характера необходимо применить препарат Флумазенил, который подавляет действие бензодиазепинов и уменьшает риск развития серьезных осложнений. Но людям, имеющим зависимость от психоактивных веществ, использование указанного медикамента противопоказано, поскольку существует вероятность развития более тяжелых побочных реакций.

Наркозависимые ухищряются «ловить кайф» разнообразными способами. Один из самых простых и популярных – глотать аптечные таблетки, содержащие вещества с наркотическим эффектом.

Бензодиазепины

Бензодиазепины – психоактивные вещества, которые оказывают на ЦНС тормозящее действие, а, точнее, обладают снотворным, противотревожным, седативным, релаксирующим, противосудорожным эффектом. Все бензодиазепины являются представителями группы депрессантов ЦНС.

В медицине бензодиазепины нашли свое применение в лечении и симптоматическом действии в отношении:

• эпилепсии;
• бессонницы;
• тревожных расстройств;
• спазмов в мышцах;
• от алкоголя, наркотиков.

Препараты широко используются в практике лечения наркозависимости от (в первые дни для снятия ), а также при панических атаках, спровоцированных приемом галлюциногенов. Как ни странно, свойства бензодиазепинов наркозависимые чаще используют не для излечения, а для получения кайфа, поскольку препараты обладают наркотическим эффектом.

Группа бензодиазепинов была создана еще в 1955 году, а к 1959 году стали продаваться в аптеках (первый препарат назывался Валиум). Медики изначально встретили эту группу препаратов с энтузиазмом, она во многом заменила барбитураты. Но к 80-м годам был выявлен серьезный побочный эффект – лекарства вызывали зависимость. Согласно исследованиям, бензодиазепины при долгом употреблении повреждают головной мозг аналогично тому, как это делает алкоголь при злоупотреблении. Именно из-за того, что по действию препараты похожи на наркотик, продаются они только по рецепту врача и назначаются ограниченно.

Представители группы бензодиазепинов, которые предпочитают употреблять наркоманы, таковы:

• Нордиазепам;
• Диазепам;
• Лоразепам;
• Нозепам;
• Квазепам;
• Ксанакс;
• Либриум;
• Серакс и многие другие.

Среди «аптечных наркотиков», которые оказывают влияние на работу центральной нервной системы, именно бензодиазепины, включая и транквилизаторы, выписываются людям чаще всего, а затем употребляются далеко не по назначению. Рецепты на лекарства обычно многократно подделываются, при этом зависимые пользуются недобросовестным отношением к их проверке во многих аптеках.

Свойства и механизм действия

Бензодиазепины воздействуют на особые рецепторы головного мозга (ГАМК-рецепторы), при этом повышают схожесть ГАМК (гамма-масляной кислоты) с нервными клетками. Итогом становится снижение возбудимости нейронов, что приводит к тормозящему эффекту. Активация бензодиазепинами разных типов ГАМК-рецепторов вызывает развитие не только терапевтического действия, но и различных других эффектов. Некоторый тип ГАМК-рецепторов даже называют бензодиазепиновыми, ведь именно после связывания с ними и развивается тот самый наркотический «приход», который ожидают наркозависимые. Дело в том, что усиление работы всех описанных рецепторов провоцирует выделение в межклеточное пространство дофамина – «гормона удовольствия».

Длительность ощущений, за которыми гонятся наркоманы, может составлять 2-8 часов в зависимости от срока действия препарата и его дозы.

Эффект, который дают лекарства, следующий:

• снижение чувства тревоги;
• спокойствие;
• умиротворенность;
• снижение болевого синдрома и чувствительности к боли;
• уменьшение внимательности;
• расслабленность, полная релаксация;
• чувство полной удовлетворенности;
• безмятежность.

Свойства препаратов – седативное, противотревожное, миорелаксирующее, гипнотическое и другие – во многом зависят от употребляемой дозы. Обычно наркозависимые предпочитают в 2 и более раз превышать терапевтические дозировки, что, кроме получения ими нужного результата, грозит передозировкой.

Обычно прием препарата в большом количестве, в конечном счете, завершается глубоким сном, но после пробуждения человека ждет ряд неприятных последствий.

Стоит ответить и на вопрос, сколько бензодиазепины держаться в моче и крови. Так, точное время зависит от свойств конкретного препарата и особенностей организма. Период полувыведения из крови составляет 1-100 часов. В моче они держатся от 24 часов до 7 суток и более.

Симптомы употребления

Препараты в виде таблеток принимаются внутрь, либо, при желании усилить эффект, толкутся в порошок и вводятся инъекционно. Симптоматика наступает вследствие начала действия бензодиазепинов на центральную нервную систему. В целом, наркотическое опьянение напоминает таковое при приеме большой дозы алкоголя. Алкогольного запаха от человека при этом нет, и это – важная отличительная особенность, которая поможет близким наркомана выявить факт употребления.

Основные симптомы злоупотребления бензодиазепинами таковы:

• Невнятная речь.
• Нарушение ориентации во времени, в пространстве.
• Головокружения.
• Сонливость разной степени.
• Нарушение концентрации внимания.
• Снижение аппетита.
• Тошнота.
• Различные проблемы со зрением.
• Состояние эйфории.
• Судороги (редко).
• Бредовые идеи, высказывания.
• Кошмары во сне.

При частом потреблении бензодиазепинов у людей периодически возникает состояние депрессии, у них снижается либидо, у мужчин падает эрекция. После прекращения действия препаратов часто возникают головные боли, тошнота, угнетенность настроения. При внутривенном введении лекарства возможно падение кровяного давления, нарушения актов дыхания.

Побочные эффекты

Большинство побочных действий от данной группы препаратов обусловлено их седативным, а также расслабляющим действием. Так как концентрация внимания у наркомана серьезно снижается, это чревато тяжелыми последствиями – травмами, ушибами. Усугубляет ситуацию сонливость, головокружения. Если человек в подобном состоянии сядет за руль, высок риск ДТП, часто – со смертельным исходом.

Долгий прием бензодиазепинов сильно снижает качество половой жизни, ухудшает зрение, возможно уменьшение сердечного выброса, замедление перемещения еды по ЖКТ. Зафиксированы случаи токсического поражения печени (лекарственный гепатит), развития хронической бессонницы, тремора, сыпи на коже, повышения веса, хронической гипотензии. Возможная антероградная амнезия, мышечная слабость, изменение гормонального фона. Чем более срок потребления наркотика, тем выше опасность депрессий и суицидальных мыслей, развития панических состояний и прочих нарушений психики.

Изредка возникают и аномальные побочные эффекты, которые не свойственны препаратам данной группы. Впрочем, при приеме большой дозы, что практикуют наркоманы, они вполне возможны:

• Немотивированная агрессия;
• Судороги;
• Импульсивное поведение.

Чаще всего плохой исход наступает у наркоманов, уже страдающих разнообразными нарушениями психики и расстройствами личности. В большинстве случаев это наблюдается при полинаркомании.

Зависимость

Даже прием в терапевтической дозировке, но организованный длительно, может провоцировать развитие зависимости от бензодиазепинов. Доказано, что эти препараты провоцируют и психическую, и физическую зависимость, но в относительно низкой степени (у барбитуратов, опиатов она значительно выше). Зависимость легко доказуема, так как после отмены лекарства возникает ряд симптомов со стороны тела и внутренних органов, а также со стороны психики.

При приеме бензодиазепинов в стандартной дозировке зависимость развивается, в среднем, через 4-6 месяцев, даже, когда речь идет о препаратах слабого действия. Но мало кто становится реально зависимым, если изначально не имел цели употребления лекарства для получения наркотического действия.

Зато наркоманы, использующие большие дозировки, а особенно ранее имевшие опыт употребления других психоактивных веществ, плотно подсаживаются на бендодиазепины за 2-3 месяца. По статистике, до 50% наркоманов, проходящих терапию, имеют параллельно зависимость от этой группы лекарств.

Отравление и передозировка

Бензодиазепины могут приводить к передозировке, но, употребляемые как монопрепарат, редко вызывают смертельный исход (не более 3% случаев острого отравления). Зато одновременный прием алкоголя или опиатов эту вероятность серьезно повышают, и такое сочетание очень опасно для жизни. Также высоко пристрастие к бензидиазепинам у лиц, употребляющих кокаин, а такая комбинация также считается рискованной.

Симптомы передозировки бензидиазепинами могут быть такими:

• Расширение зрачков
• Слабость пульса или, наоборот, более частый пульс
• Брадикардия
• Профузный пот
• Нистагм
• Липкость кожи
• Поверхностное, слабое дыхание
• Спутанность сознания
• Иногда – состояние комы
• Асистолия

Опасным также является полное резкое прекращение приема препарата, поэтому даже у наркоманов его снижают постепенно, чтобы не вызвать тяжелые последствия для сердечно-сосудистой системы.

Лечение

При остром отравлении как антидот используют флумазенил, который угнетает работу препаратов этой группы и снижает риск тяжелых осложнений. Но наркоманам с большим стажем прием такого лекарства противопоказан из-за опасности еще более неприятных побочных действий.

Синдром отмены у бензодиазепинов может включать такие признаки:

— класс психоактивных веществ с снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующее и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Большинство бензодиазепинов является транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам присуща противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу веществ антидепрессантов центральной нервной системы. Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонница, возбуждение, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также абстинентного синдрома от приема алкоголя и наркотиков. Известная эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приемом наркотиков-галлюциногенов. При длительном использовании могут вызвать привыкание и физическую зависимость.

История

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann-La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреля 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, которое осталось после закрытого проекта. Это соединение позже получило название хлордиазепоксид, но не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился на других проектах. Но затем, при испытаниях на животных, у этого вещества оказались очень сильные седативные, противосудорожные и миорелаксующая эффекты. Эти данные привели к ее быстрому внедрению в клиническую практику во всем мире в 1960 году под торговой маркой «либриум». В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепамом, с целью создания более сильного бензодиазепина. В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитураторив и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.

Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы, в частности, в 1980-х годах оказался риск зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю в том, что из них был представлен самый большой в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, с участием 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время, 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридическую оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждали их о рисках зависимости и отмены до начала лечения бензодиазепинами. Вина производителей лекарственных средств не была доказана.

В 2010 году, ранее секретные документы совещания экспертов Медицинской Исследовательского Совета (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведенном 30 лет назад, в котором предположили, что бензодиазепины могут вызвать повреждение головного мозга у некоторых людей, подобные тому, возникающие при алкоголизме, а дальнейшие крупные клинические исследования по этой проблеме не проводились. MRC отклонил предложения о проведении исследований в 1980-х годах профессором Лейдером (Lader), а также предложения профессора Эштона в 1995 году изучения постоянного воздействия бензодиазепинов на мозг. MRC в ответ заявила, что всегда была открыта для предложений по исследованиям в этой области, которые соответствуют необходимым стандартам.

Фармакология

Производным бензодиазепина присуща Анксиолитическое активность (беспокойство, напряженность) и снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развития сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект, связанный с подавлением полисинаптическая рефлексов на уровне спинного мозга) и демонстрируют противосудорожное активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и предоставляют амнестической действие (вызывают антероградная амнезия).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлена ​​их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующей на ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых ГАМК A рецепторов, агонистов которых они являются.

Основное фармакологическое проблема, связанная с использованием бензодиазепинов, заключается в их способности вызывать развитие зависимости, что связано с высоким риском появления абстиненции, чаще всего после длительного курса терапии. Длительное назначение бензодиазепинов обычно требуется при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства, имеют хроническое течение. Симптомы отмены могут быть существенным ограничением при проведении терапии, приводя к появлению чувства дискомфорта, и усложняя своевременное прекращение лечения. Фармакологическую зависимость часто путают с привыканием к лекарственным препаратам, что значительно усложняет клиническое использование бензодиазепинов.

Фармакологическая характеристика лигандов бензодиазепиновых рецепторов

бензодиазепиновые рецепторы, связанные с ГАМК хлорной каналов комплекса (ГАМК рецепторы). ГАМК-агонисты вызывают открытие Cl канала.

бензодиазепиновые рецепторы есть модулирующей единицей, изменения в ответ на ГАМК. BZ агонистов пидвищення субмаксимальная ответов на ГАМК (не может увеличить максимальных ответов). Или не имеет прямое действие на Cl канала.

2 типа рецепторов: стимуляция BZ 1-рецепторов производить до гипнотических эффектов при BZ 2-рецепторов посредником противосудорожного эффекта

вероятно, также периферические рецепторы BZ

BZ рецепторы находится в коре головного мозга, лимбической системы, коре мозжечка и спинного мозга

пидвищення дозирования бензодиазепинов, размещенные рецепторов, увеличение производства прогрессивного спектра эффекта от анксиолитичного и противосудорожного эффекта амнезии, седативный эффект и в конечном итоге гипноз и анестезию.

флумазенил при введении в возрастающих дозах постепенно меняет эти эффекты без каких-либо изменений фармакокинетики агонистом лекарств.

тиопентал натрия и нейростероиды также действуют на ГАМК-Cl канальный комплекс

анксиолитичну действие, вероятно, опосредованно 5-HT рецепторов в лимбической системы

Химические свойства

Срок бензодиазепин означает химическое название гетероциклического соединения, которое образуется путем соединения бензольной и диазепиновои кольцевой систем. Бензодиазепины — это группа близкородственных препаратов. Название бензодиазепины отражает общие структурные особенности — бензольное кольцо, соединенное с семичленним диазепиновим кольцом. Небензодиазепиновые связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, и бензодиазепины, и имеют схожие фармакологические свойства. Хотя небензодиазепиновые структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов имеют одинаковый фармакофор, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.

Механизм действия

Бензодиазепины, аллостерический взаимодействуя с ГАМК A рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышают тормозной постсинаптический потенциал, снижает возбудимость нейронов.

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК А -ρ-рецепторов. При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК A рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости). При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК — основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому для этого состояния характерны тревога, бессонница, ажитированная делирием и эпилептиформными приступами. Повышая чувствительность ГАМК A рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС. Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, вероятно, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-эргического системы.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК А рецепторами — лиганд-зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляет один макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, который входит в состав ГАМК А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК А рецептора приводит к гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала действия. Механизм действия бензодиазепинов основывается на связывании со специфической участком ГАМК А рецептора.

Фармакология ГАМК А рецептора достаточно сложная. ГАМК А рецептор служит основным местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обусловливает некоторые токсические эффекты этанола. На рисунке схематически изображены связывания лекарств и нейромедиаторов на ГАМК А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными участками рецептора и усиливают угнетающее действие ГАМК. Они действуют за помощью аллостерический регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт также действует аллостерический, повышая родство рецептора к ГАМК и других препаратов. Он не связывается с самим рецептором, а меняет его мембранное окружение.

В высоких дозах барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (следовательно, опасность передозировки при комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

ГАМК А рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, имеют различные свойства, распределение в головном мозге, фармакологичнии и клинические эффекты. Недавно было показано, что ГАМК А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный ГАМК А рецептор включает две α субъединицы, две β субъединицы и γ или δ субъединицу. С бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, в составе которых есть γ субъединица. Выявлено несколько разновидностей a, b и γ субъединиц. Разнообразие ГАМК А рецепторов, которое обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных препаратов. Разница ГАМК А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более селективных бензодиазепиноподобних препаратов, имеющих менее выраженный седативный эффект, или реже вызывают зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема связана с аллостерического регуляцией ГАМК А рецепторов, остается не совсем понятным их анксиолитический эффект при применении в терапевтических дозах.

Есть невыясненным, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества присутствующих в ЦНС опосредствуют анксиолитическое действие, и каковы их нормальные физиологические функции. На основе данных, полученных в опытах на животных, считают, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связано с ингибированием нейронов лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергические (5-HT) и норадренергические нейроны ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связана с воздействием на нейроны коры.

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферийными бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют, в основном, в периферии нервной системе, нейроглии. Эти периферийные рецепторы структурно не связаны с ГАМК-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и участвуют в реакциях организма на повреждение. Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованные этим механизмом.

Фармакокинетика

Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, которые метаболизируются в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, афлуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40-250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты

Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1-12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, восстановление бессонница может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании. К ним относят бротизолам, мидазолам, триазолам.

• Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12-40 часов. Они могут иметь некоторое остаточное эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приема бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: алпразолам, эстазолам, Флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
• Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40-250 часов. При их приеме риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффекты «рикошета» и синдром отмены. Примеры: диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Способы введения препаратов

Пероральный прием

Большинство бензодиазепинов хорошо всасываются после приема на пустой желудок. Для многих препаратов максимальный уровень в плазме крови достигается в течение 1-3 часов после приема, хотя среди бензодиазепинов этот временной диапазон может сильно варьировать. Антациды в значительной степени препятствуют всасыванию бензодиазепинов, поэтому прием бензодиазепинов должен предшествовать приема антацидов. Скорость наступления эффекта может быть важным фактором при выборе бензодиазепина. Например, быстрое развитие эффекта важно в тех случаях, когда необходимо добиться седации или при трудностях с засыпанием. Препараты замедленного действия назначаются в тех случаях, когда отмечаются проблемы со сном в середине ночи. Пик концентрации быстро действующих препаратов выше и короче по сравнению с пиком концентрации медленно действующих препаратов, который ниже и длиннее. Психотропные эффекты быстро действующих препаратов, например диазепама или клоразепат, четко ощущаются больным, поскольку их концентрация меняется быстро, а пик концентрации достаточно высок. Таким образом, больные могут чувствовать как положительные, так и отрицательные эффекты. Некоторые больные ожидают скорейшего начала действия препарата, воспринимая его как терапевтический. Другие больные могут чувствовать дисфорию, жалуются на заторможенность и нарушение координации движений. Часто такие больные лучше реагируют на препараты замедленного действия. Поэтому важно тщательно расспрашивать больных о появлении подобных реакций. Больным, склонным к злоупотреблению лекарствами, могут нравиться эффекты, возникающие на пике концентрации бензодиазепина. Поэтому пациентам, у которых в анамнезе отмечалась лекарственная зависимость, лучше назначить препарат замедленного действия (например, оксазепам) или вообще не назначать бензодиазепины. Бензодиазепины заметно различаются по скорости наступления терапевтического эффекта, обеспечивающего широкие возможности для выбора препарата. Диазепам быстро всасывается и обычно достигает максимальной концентрации в течение 1:00 после приема per os.

Сублигвальное применения

Некоторые бензодиазепины (негенерични формы лоразепама, алпразолама и триазолама) выпускаются в форме, пригодной как для сублингвального, так и для приема внутрь. Оказывается, что скорости достижения максимальной концентрации при сублингвальному и пероральном применении незначительно. Однако в результате применения может быть удобнее в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо. При сублингвальному применении таблетку следует положить под язык и дать ей раствориться. Сухость во рту может затруднять растворения таблетки. В зависимости от комбинации веществ, генерические формы могут не всасываться сублингвально.

М введение

Всасывания бензодиазепинов после инъекции различается в зависимости от препарата и места введения. В мышцах с хорошим кровоснабжением всасывание происходит быстрее. В частности, считается, что лоразепам, мидазолам и, возможно, диазепам хорошо всасываются в дельтовидной мышцы, что делает это место предпочтительнее для внутримышечного введения, чем широкий латеральный мышцу или большую ягодичную мышцу. Хлордиазепоксид плохо всасывается при введении, независимо от места инъекции.

Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам — для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Однако у всех препаратов данной группы является общее фармакологические свойства. Различия показаний отражают в основном различную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Иными словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитиков. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетике и эффективности (как указывалось ранее). Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Небензодиазепиновий препарат буспирон может применяться для лечения ГТР, но пригоден для лечения панического расстройства. Его главные недостатки — медленное развитие эффекта и недостаточная эффективность.

Тревога

Бензодиазепины могут использоваться для симптоматического лечения кратковременной тревоги, страха и эмоционального напряжения, связанного с соматическими заболеваниями (например, после инфаркта миокарда) и хирургическим вмешательством (например, до и после операции). При этом используется то же дозировки, что и при других видах ситуационной тревоги, а именно: менее 30 мг диазепама в сутки (или эквивалентная доза другого препарата). Пожилым больным или больным с нарушениями функции печени лучше принимать лоразепам или оксазепам, поскольку эти препараты не накапливаются в организме. Таким больным следует назначить более низкие дозы.

Генерализованное тревожное расстройство

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным длительным беспокойством (6 месяцев и более), которое сопровождается специфическими симптомами тревоги, такими как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы или повышенный уровень бодрствования. Пока неизвестно, есть ли ГТР самостоятельной нозологической единицей или характеризует состояние разнородной группы пациентов. Однако этот диагноз позволяет выделить группу больных, нуждающихся в одинаковом лечении. Данные семейного анамнеза, течение заболевания и даже реакций на лечение свидетельствуют о том, что ГТР скорее связано с большим депрессивным расстройством, чем с другими тревожными расстройствами.

При диагностике ГТР необходимо учитывать, что симптомы тревоги нередко могут быть вызваны другими психическими и соматическими заболеваниями или лекарственными препаратами (вторичная тревога). Симптомы тревоги часто сопровождают депрессию, психозы, обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания. Тревога также может быть проявлением соматических заболеваний, таких как астма, обструктивные заболевания легких и гипертиреоз, или возникать при передозировке лекарственных препаратов (аминофиллина, тиреоидных гормонов, кофеина, диуретиков и препаратов, подавляющих аппетит). Вторичная тревога также может быть симптомом отмены алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. При вторичной тревоге необходимо начинать лечение основного заболевания, хотя во многих случаях краткосрочная или курсовая терапия бензодиазепинами также может быть полезна. Однако в ряде клинических ситуаций (например, при определенных респираторных заболеваниях) бензодиазепины могут причинить вред. При изучении ГТР было показано, что в острой стадии заболевания отмечается значительный плацебо-эффект, что затрудняет разработку новых препаратов. Антидепрессанты, применяемые достаточно долго и в адекватных дозах, по крайней мере, так же эффективны, как и бензодиазепины. Например, при исследовании венлафаксина в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГТР. Бензодиазепины достоверно улучшают симптомы тревоги, но для достижения длительного стабильного результата их следует сочетать с психотерапией (например, когнитивной или поведенческой). Низькопотентни бензодиазепины пролонгированного действия, как правило, более эффективны и безопасны. Мощные коротко действующие препараты, такие как алпразолам, характеризуются высоким риском развития зависимости и появления рецидивов тревоги в промежутках между приемами. В большинстве случаев для достижения терапевтического эффекта достаточно принимать 15-30 мг диазепама в сутки или эквивалентную дозу другого препарата, хотя иногда нужны дозы, эквивалентные 40-50 мг диазепама. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2-6 недель терапии, однако в большинстве случаев прекращения терапии приводит к появлению рецидивов тревоги. Как правило, длительная терапия (6 месяцев и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя следует постепенно снижать дозу препарата, контролируя развитие возможных рецидивов. При прекращении терапии важно отличать рецидив основного заболевания от симптомов отмены.

Депрессия

Бензодиазепины как правило неэффективны при лечении большой депрессии, даже если тревога является основным симптомом. Когда алпразолам впервые был введен в медицинскую практику, предполагалось, что у него есть антидепрессивное активность. Однако дальнейшие исследования и клинический опыт не подтвердили это предположение. Тем не менее, поскольку депрессия может развиться из симптомов тревоги в молодом возрасте или тревога может стать причиной развития депрессивного эпизода, транквилизаторы способны играть определенную роль в предотвращении и лечении депрессии (или смягчать стресс, который может ухудшать или ускорять развитие депрессии). При депрессивном синдроме транквилизаторы назначают в лучшем случае в качестве дополнительной терапии. Например, было показано, что при совместном использовании клоназепама и флуоксетина, эффективность флуоксетина повышается.

Тревожная депрессия

Если при депрессии ярко выраженные тревожные симптомы, то, пока не начали действовать антидепрессанты, можно дополнительно назначить бензодиазепины (на 1-4 недели). Следует отметить, что бензодиазепины не могут заменить эффективной антидепрессивной терапии и больных следует готовить к краткосрочного использования бензодиазепинов. Депрессия коморбидных с тревожным расстройством, например с паническим расстройством или социофобией хуже поддается лечению. Преимущественно в этом случае использовать препараты из нескольких классов.

Депрессия с бессонницей

У больных, страдающих депрессивным расстройством, часто отмечаются проблемы со сном. Однако многие антидепрессантов с наиболее благоприятным профилем побочных симптомов (например, СИОЗС, венлафаксин, дезипрамина, нортриптилина и бупропион) не обладают седативным эффектом, а иногда сами могут вызвать бессонницу (например, СИОЗС, бупропион или транилципромин). Для лечения бессонницы при депрессии врач может использовать два пути: а) антидепрессант с выраженным седативным эффектом, например нефазодон или миртазапин (принимается в полной дозе на ночь) или трициклические антидепрессанты — доксепин или амитриптилин, обладают антихолинергическими и, возможно, сердечно-сосудистыми побочными эффектами; б) в дополнение к антидепрессантам временно назначить на ночь седативно-снотворные препараты. Чаще всего в этих целях используются золпидем, Залеплон, бензодиазепины и тразодон (50 мг на ночь; см главу 3). Продолжительность их использования, как правило, ограничивается временем развития терапевтического эффекта антидепрессантов (например, 1-3 недели). Более длительное применение снотворного или дополнительное назначение тразодон рекомендуется в том случае, если исходный антидепрессант (например, флуоксетин) предоставляет хороший терапевтический эффект, но в качестве побочного симптома вызывает бессонницу.

Бессонница

Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально эффективной дозе. Они улучшают сон за счет сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствования. Однако, они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, восстановление бессонница, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется восстановлением бессонница и длительным периодом беспокойства и волнения. Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полураспада, такие как триазолам, темазепам. Долгодействующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут храниться на следующий день и, в общем, не рекомендуются при бессоннице.

Остается неизвестным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова. По данным американского агентства по исследованиям и качества в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепиновые. Это может сделать небензодиазепиновые предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы. Однако, NICE Великобритании не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неправильно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивает Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента. Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписки представляется как неоправданный риск, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом.

Алкогольная абстиненция

Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Применение при маниях и психотических расстройствах

Мания и другие психозы с психомоторным возбуждением

В нескольких небольших открытых исследованиях сообщается об эффективности клоназепама при лечении мании как в монотерапии, так и в сочетании с литием. Вместе с тем, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что клоназепам обладает специфической антиманиакальною действием. Клоназепам и другие бензодиазепины при лечении мании обычно используются только в качестве дополнительного седативного, симптоматическое средство.

Многие больные с маниями и другими психозами потребует седации, особенно на начальной стадии заболевания. Бензодиазепины являются безопасными и надежными седативными средствами и при этом относительно редко вызывают побочные эффекты. Бензодиазепины не должны мешать основной терапии, состоящий, в зависимости от диагноза, с нормотимикив или нейролептиков. Несмотря на то, что нейролептики часто используются для контроля разрушительного поведения и психомоторного возбуждения, побочные эффекты типичных нейролептиков (например, акатизия) могут усиливать ажитации. Атипичные антипсихотические, например оланзапин и рисперидон, вполне эффективны и более безопасны при лечении маниакальных состояний. При выраженных маниакальных симптомах бензодиазепины (например, клоназепам или лоразепам) рекомендуется использовать в сочетании с атипичными или типичными антипсихотиками до достижения седативного эффекта. После этого бензодиазепины постепенно, в течение 2-3 недель, отменяют, поэтому риск развития зависимости невелик.

Применение

Начало терапии

Перед началом терапии следует предупредить больного о том, что бензодиазепины могут вызвать седативный эффект. До тех пор, пока больной не убедится, что принимаемых им доза безопасна; не следует заниматься вождением автомобиля и работать со сложным оборудованием. Больного следует информировать, что бензодиазепины необходимо принимать на пустой желудок и не использовать одновременно антацидные препараты, так как еда и антациды могут ухудшать всасывание. Проводить лабораторные анализы перед началом терапии не требуется. Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются только в том случае, если есть абсолютные медицинские показания и другие лекарственные препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР является буспирон или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует к проведению детоксикации.

При кратковременной терапии ситуационной тревоги обычно требуется не более 30 мг диазепама в сутки или эквивалентное количество другого препарата. Более высокие дозы иногда используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем 30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама, или 0,25 мг мидазолама. Пожилым, как правило, назначают препараты с более коротким периодом действия и в меньших дозах. В начале анксиолитического терапии бензодиазепины следует назначать в более низких дозах (например, диазепам по 2-5 мг три раза в день). Это позволяет оценить чувствительность больного к препарату и избежать чрезмерной седации. Затем дозы постепенно увеличивают до появления терапевтического эффекта. При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепама, хлордиазепоксида или клоразепат) дозы следует увеличивать более медленно, поскольку стабильная концентрация этих препаратов в плазме крови устанавливается только через несколько дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепамом) можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В дальнейшем необходимо оценивать не только эффективность препарата, но и побочные эффекты. Больные с жалобами на чрезмерную седацию могут почувствовать улучшение после временного снижения дозы. Со временем у большинства больных развивается адаптация к седативного эффекта. Вследствие того, что седативный эффект развивается при более высокой концентрации препарата в плазме крови, чем анксиолитический эффект, состояние больных может улучшаться, если препарат принимается более часто и в меньших дозах. Увеличение частоты приема способствует также снятию рецидивов тревоги, которые могут возникать в промежутках между приемами при использовании препаратов короткого действия, например алпразолама. Причиной непереносимости или потери эффективности бензодиазепиновых препаратов могут быть фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами. В таком случае рекомендуется перейти на препарат с другими фармакокинетическими параметрами (например, заменить алпразолам клоназепамом). Альтернативный подход — препарат другого химического класса (например, буспирон или антидепрессанты при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве).

Злоупотребление

Вопреки общепринятому мнению, оказывается, что если бензодиазепины применяются по показаниям, случаи злоупотребления встречаются достаточно редко (т.е. больные редко повышают дозировку без разрешения врача и принимают препараты в немедицинских целях). Большинство больных, злоупотребляющих бензодиазепинами, злоупотребляют также и другими препаратами. Больные, которые злоупотребляют средствами, угнетающими ЦНС, могут ежедневно принимать дозы, эквивалентные сотням мг диазепама. При передозировке необходима детоксикация в стационарных условиях. Для детоксикации используются или фенобарбитал, или бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Применение в пожилом возрасте

Замедленный метаболизм препаратов в печени и повышенная фармакодинамическая чувствительность обусловливают необходимость осторожного назначения бензодиазепинов пожилым больным. В целом наиболее безопасные бензодиазепины кратковременного действия, особенно те, которые метаболизируются путем глюкуронизации (лоразепам, темазепам и оксазепам). При исследовании больных старше 65 лет было обнаружено, что бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 часов (в отличие от препаратов с коротким периодом полувыведения) повышают риск переломов бедра на 70% по сравнению с больными, не получают психотропные препараты. Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно учитываться при дифференциальной диагностике делирия или быстрого нарастания мнестико интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте. Применение при беременности.

Ранние сообщения, связывающие применения диазепама с развитием расщелины губы и расщелины неба у новорожденных, не подтвердились. С другой стороны, нет исследований, демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно были опубликованы случаи задержки роста плода при внутри- и внематочной беременности, дисморфизма и дисфункции ЦНС, но эти данные подвергаются сомнению предвзятым выбором больных и недостаточным исследованием действия других психотропных препаратов. Хотя тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на ранних сроках беременности. Исключения составляют те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Бензодиазепины обладают анксиолитическим, седативным, противосудорожным и миорелаксирующим свойствами, каждое из которых используется в клинической практике. В настоящее время синтезировано большое количество бензодиазепиновых препаратов (табл. 5.1). Кроме того, в США зарегистрированы два препарата (золпидем и залеплон) [В России зарегистрирован препарат зопиклон (имован). Залеплон в России не зарегистрирован. - Прим. ред. ], отличающиеся от бензодиазепинов по структуре, но имеющие сходный механизм действия. До появления бензодиазепинов в 1960 году для лечения тревоги и бессонницы применялось множество других соединений. В начале века использовали бромиды; в 40-е годы - этиловый спирт и его структурные аналоги, например паральдегид и хлоралгидрат; в 50-е годы - барбитураты и производные пропандиола, включая мепробамат.

Таблица 5.1. Транквилизаторы и снотворные

а - Для ускорения действия таблетки иногда принимаются под язык (сублингвально). - Прим. ред.

б - Небензодиазепиновые препараты. - Прим. ред.

в - Выпускаются с клидиниум бромидом (Либракс*, Клипоксид*) и амитриптилином (Лимбитрол*, Амиксид**).

г - Клоназепам применяется также и как противоэпилептическое средство. - Прим. ред.

☼ - Дневные транквилизаторы. - Прим. ред.

∆ - Снотворные препараты (гипнотики). - Прим. ред.

Прим. ред.

Прим. ред.

Бензодиазепины, подобно другим седативно-снотворным препаратам, оказывают угнетающее воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). В относительно низких дозах они проявляют анксиолитические свойства, а в более высоких дозах - седативно-снотворные (т. е. вызывают седацию или оказывают снотворный эффект). Бензодиазепины обладают рядом очевидных преимуществ перед другими группами седативных препаратов. В отличие от барбитуратов и их аналогов бензодиазепины обладают: а) более широким диапазоном доз между анксиолитическим и седативным эффектом; б) более редким развитием привыкания или зависимости; в) меньшим риском злоупотребления; г) более высоким соотношением между средней летальной и средней эффективной дозами (LD50:ED50). Действительно, передозировка барбитуратов и препаратов с аналогичным механизмом действия может вызывать развитие комы, остановки дыхания и смерть, в то время как смерть в результате передозировки бензодиазепинов наступает редко. С момента появления бензодиазепинов в медицинской практике число случаев умышленного или случайного отравления лекарственными препаратами заметно сократилось. Учитывая преимущества бензодиазепинов, использование большинства старых препаратов (например, секобарбитала, фенобарбитала, мепробамата, глутетимида или этхлорвинола) для достижения анксиолитического или седативного эффекта неоправданно. В настоящее время выпускаются также небензодиазепиновые препараты с относительно селективным сродством к бензодиазепиновым рецепторам 1-го типа. Обнаружено, что они обладают некоторыми преимуществами перед бензодиазепинами при лечении бессонницы.

Бензодиазепины

Широкое использование бензодиазепинов в общей медицинской практике у больных с жалобами на тревогу и бессонницу обусловлено сочетанием эффективности и относительной безопасности. Бензодиазепины в настоящее время используются достаточно широко, несмотря на то, что за последние 20 лет стали назначаться значительно реже, поскольку участились случаи привыкания и злоупотребления. Действительно, при длительном применении даже терапевтических доз бензодиазепинов (6 месяцев и более) высок риск развития зависимости или синдрома отмены. Однако чаще всего зависимость вызывают высокопотентные препараты кратковременного действия. Тем не менее риск развития зависимости при правильном использовании бензодиазепинов сильно преувеличен. У многих больных длительная терапия бензодиазепинами вызывает улучшение состояния без развития серьезных побочных эффектов. Вполне вероятно, что излишние опасения развития привыкания служат причиной прекращения потенциально эффективной терапии у многих тревожных больных. С другой стороны, при выборе препарата врач должен учитывать, что некоторые высокопотентные короткодействующие препараты, такие как алпразолам и лоразепам, могут вызывать формирование зависимости. В целом не следует отказываться от применения бензодиазепинов, следуя предубеждениям, однако назначение бензодиазепинов требует тщательной диагностической оценки состояния больного. Рациональное применение бензодиазепинов базируется на следующих принципах:

1. Наличие синдрома, который отвечает на применение бензодиазепинов.

2. Использование по возможности немедикаментозных методов лечения.

3. Правильная оценка продолжительности терапии (избегая длительного лечения бессонницы, но учитывая, что многие тревожные расстройства требуют длительной терапии).

4. Учет соотношения между риском и эффективностью лечения бензодиазепинами (например, бензодиазепины не следует применять, если в анамнезе имеется алкогольная или лекарственная зависимость, за исключением тех случаев, когда присутствуют абсолютные показания, отсутствует другая альтернатива и терапия близится к завершению).

5. Подбор дозировки таким образом, чтобы терапевтический эффект был максимальным, а побочные эффекты (например, сонливость) - минимальны.

6. Контроль возможности злоупотребления (когда доза повышается без необходимости или в тайне от других).

7. Постепенная отмена препарата после соответствующей проверки, определяющей необходимость дальнейшего лечения.

8. Пересмотр диагноза и терапевтической стратегии; если эффективность терапии недостаточна, необходимо длительно продолжать лечение или использовать более высокие дозы, чем обычно.

Химические свойства

Бензодиазепины - это группа близкородственных препаратов. Название бензодиазепины отражает общие структурные особенности - бензольное кольцо, соединенное с семичленным диазепиновым кольцом.

Фармакология

Развитие зависимости

Основная фармакологическая проблема, связанная с использованием бензодиазепинов, заключается в их способности вызывать развитие зависимости, что связано с высоким риском появления синдрома отмены, чаще всего после длительного курса терапии. Длительное назначение бензодиазепинов обычно требуется при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства, имеющих хроническое течение. Симптомы отмены могут являться существенным ограничением при проведении терапии, приводя к появлению чувства дискомфорта и затрудняя своевременное прекращение лечения. Фармакологическую зависимость часто путают с привыканием к лекарственным препаратам ,что значительно усложняет клиническое использование бензодиазепинов.

Зависимость подразумевает возникновение патологических абстинентных симптомов после внезапного прекращения приема препарата. Раньше считалось, что физическая зависимость, которая проявляется симптомами отмены (такими как тремор или повышение артериального давления), возникающими после прекращения приема препарата, служит основным индикатором привыкания к лекарственному препарату. В настоящее время эта концепция подверглась пересмотру. Некоторые препараты, к которым развивается сильное привыкание, например кокаин, не вызывают физического синдрома отмены. Кроме того, многие лекарственные средства, например антигипертензивные препараты клонидин и пропранолол, могут вызывать физическую зависимость (т. е. возобновление симптомов гипертонии или стенокардии после отмены препарата), не формируя аддиктивного поведения. Сейчас под привыканием подразумевается не физическая зависимость, а совокупность когнитивных, аффективных, поведенческих и физиологических признаков, которые указывают на неодолимую тягу к препарату и неспособность контролировать его потребление, несмотря на такие отрицательные последствия, как появление соматических заболеваний, нарушение жизненного уклада и заметное затруднение интерперсонального общения.

В IV издании руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) термин «привыкание» не употребляется, поскольку имеет множество неточных и неправильных толкований. Однако при использовании в DSM-III и DSM-IV термина «лекарственная зависимость» повышается вероятность серьезных разногласий по поводу применения бензодиазепинов (и наркотических анальгетиков) как среди врачей, так и среди пациентов. У больных в терминальной стадии рака, испытывающих сильные боли, может развиться психическая и физическая зависимость от наркотических анальгетиков, но не развивается привыкание. Это означает, что контроль над лекарственным препаратом не теряется и не развивается поведение, характеризующееся постоянными поисками препарата. Более того, когда боль проходит, больной не испытывает потребности в препарате. Зависимость от бензодиазепинов может развиться у больных с паническим расстройством. При резком прекращении приема препарата у таких больных может возникнуть рецидив тревоги и даже симптомы отмены (например, тахикардия), но при этом отсутствует аддиктивное поведение. Путаница в понимании зависимости и привыкания может вызывать у больного ненужное беспокойство и, что более важно, способствовать назначению заниженных дозировок препарата, даже когда препарат принимается по назначению врача. Хотя больные, злоупотребляющие различными препаратами, действительно могут неправильно применять бензодиазепины и, в полном смысле слова, привыкать к ним, в целом бензодиазепины вызывают привыкание в гораздо меньшей степени, чем опиоиды, кокаин, алкоголь, барбитураты или никотин. Законы, ограничивающие применение бензодиазепинов (например, принятые в Нью-Йорке), снизили частоту назначения бензодиазепинов, но могут вести к увеличению применения более опасных и менее эффективных лекарств, таких как мепробамат, метиприлон и барбитураты.

Выбор бензодиазепина

Все бензодиазепины обладают сходным механизмом действия и спектром побочных эффектов. Бензодиазепины являются классом веществ, в котором фармакокинетические свойства препарата играют решающую роль при выборе конкретного лекарственного средства. Лекарственные формы, время развития эффекта, продолжительность действия и способность накапливаться в организме существенно различаются у отдельных препаратов и могут влиять как на частоту развития побочных эффектов, так и на успех терапии в целом. Другим важным фактором, влияющим на выбор бензодиазепина, является сила действия препарата. [Под силой действия препарата подразумевается минимальная доза, действие которой вызывает основной лечебный эффект. Чем меньше эта доза, тем мощнее препарат. - Прим. ред. ] Например, наиболее сильнодействующие средства используются для лечения панического расстройства и некоторых видов эпилепсии.

Способы введения препаратов

Пероральный прием. Большинство бензодиазепинов хорошо всасываются после приема на пустой желудок. Для многих препаратов максимальный уровень в плазме крови достигается в течение 1-3 часов после приема, хотя среди бензодиазепинов этот временной диапазон может сильно варьировать (табл. 5.2). Антациды в значительной степени препятствуют всасыванию бензодиазепинов, поэтому прием бензодиазепинов должен предшествовать приему антацидов.

Таблица 5.2. Бензодиазепиновые препараты

а - Период полувыведения, общий для всех метаболитов. У пожилых больных период полувыведения более длинный (ближе к верхней границе диапазона). У хлордиазепоксида, клоразепата и диазепама имеется долгоживущий активный метаболит десметилдиазепам. При длительном применении препаратов этот активный метаболит отвечает за большую часть их фармакодинамических эффектов.

б - Клоразепат - это неактивное пролекарство. Активным метаболитом является десметилдиазепам.

* - Препарат не зарегистрирован в России. - Прим. ред.

** - Препарат и/или данные добавлены редактором. - Прим. ред.

*** - Речь, по-видимому, идет о дозе препарата, которая позволяет судить о мощности (сравнительной эквивалентности) бензодиазепиновых производных. - Прим. ред.

Скорость наступления эффекта может являться важным фактором при выборе бензодиазепина (табл. 5.2). Например, быстрое развитие эффекта важно в тех случаях, когда необходимо добиться седации или при трудностях с засыпанием. Препараты замедленного действия назначаются в тех случаях, когда отмечаются проблемы со сном в середине ночи. Пик концентрации быстро действующих препаратов выше и короче по сравнению с пиком концентрации медленно действующих препаратов, который ниже и длиннее (рис. 5.1). Психотропные эффекты быстро действующих препаратов, например диазепама или клоразепата, ясно ощущаются больными, поскольку их концентрация изменяется быстро, а пик концентрации достаточно высок. Таким образом, больные могут ощущать как положительные, так и отрицательные эффекты. Некоторые больные ожидают скорейшего начала действия препарата, воспринимая его как терапевтический. Другие больные могут испытывать дисфорию, жалуются на заторможенность и нарушение координации движений. Часто такие больные лучше реагируют на препараты замедленного действия. Поэтому важно тщательно расспрашивать больных о появлении подобных реакций. Больным, склонным к злоупотреблению лекарствами, могут нравиться эффекты, возникающие на пике концентрации бензодиазепина. Поэтому пациентам, у которых в анамнезе отмечалась лекарственная зависимость, лучше назначить препарат замедленного действия (например, оксазепам) или вообще не назначать бензодиазепины.

Рис. 5.1. Сравнение максимальных концентраций, которые достигаются при разных скоростях всасывания. Эти кривые представляют различие концентраций одного и того же препарата при быстром и медленном внутривенном введении. Эти кривые также могут описывать максимальные концентрации для эквивалентных доз двух родственных препаратов с разными скоростями всасывания. Препарат, который всасывается быстрее, достигает более высокой концентрации.

Бензодиазепины заметно различаются по скорости наступления терапевтического эффекта (табл. 5.2), что обеспечивает широкие возможности для выбора препарата. Диазепам быстро всасывается и обычно достигает максимальной концентрации в течение 1 часа после приема per os .

Сублингвальный прием. Некоторые бензодиазепины (негенерические формы лоразепама, алпразолама и триазолама) [Это же касается оригинального отечественного препарата - феназепам. - Прим. ред. ] выпускаются в форме, пригодной как для сублингвального, так и для перорального применения. Оказывается, что скорости достижения максимальной концентрации при сублингвальном и пероральном применении различаются незначительно. Однако сублингвальное применение может быть удобнее в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо. При сублингвальном применении таблетку следует положить под язык и дать ей раствориться. Сухость во рту может затруднять растворение таблетки. В зависимости от комбинации веществ, генерические формы могут не всасываться сублингвально.

Внутримышечное введение. Всасывание бензодиазепинов после внутримышечной инъекции различается в зависимости от препарата и места введения. В мышцах с хорошим кровоснабжением всасывание происходит быстрее. В частности, считается, что лоразепам, мидазолам и, возможно, диазепам хорошо всасываются в дельтовидной мышце, что делает это место предпочтительнее для внутримышечного введения, чем широкая латеральная мышца или большая ягодичная мышца. Хлордиазепоксид плохо всасывается при внутримышечном введении, вне зависимости от места инъекции.

Внутривенное введение. Бензодиазепины часто используются внутривенно для достижения седации перед операцией или для лечения эпилептических припадков. В психиатрической практике внутривенное введение бензодиазепинов применяется только в экстренных случаях. Внутривенное введение диазепама, лоразепама или мидазолама может быть полезным для лечения нейролептической дистонии гортани в случае неэффективности антихолинергических препаратов (см. главу 2), а также для быстрого достижения седации у больных с выраженным психомоторным возбуждением или при делирии. Среди трех вышеперечисленных препаратов лоразепам действует дольше после однократного внутримышечного введения, так как он медленнее распределяется в жировой ткани, чем диазепам. Распределение в жировой ткани является критическим параметром продолжительности действия препаратов после однократной инъекции (см. раздел о продолжительности действия). Мидазолам характеризуется очень коротким периодом полувыведения.

Бензодиазепины внутривенно следует вводить медленно (в течение одной или двух минут). При слишком быстром введении резко повышается уровень бензодиазепина в плазме крови, что может привести к остановке дыхания (рис. 5.1). Применять бензодиазепины внутривенно могут только опытные медработники, имеющие специальное оборудование для лечения возможной остановки дыхания.

Продолжительность действия

Период полувыведения бензодиазепиновых препаратов не отражает продолжительности клинического эффекта. Клиническая эффективность зависит от присутствия в крови по крайней мере минимально эффективной концентрации препарата, которая соответствует концентрации в хорошо кровоснабжаемых тканях, например в мозге. После однократного приема концентрация препарата может снижаться до неэффективной либо: а) за счет распределения в периферических тканях, например в жировой ткани (эта фаза, обозначаемая как фаза α, характеризуется периодом полураспределения); б) посредством метаболической инактивации или выведения препарата из организма (обозначается как фаза β и характеризуется периодом полувыведения).

Объем распределения представляет собой пространство, занимаемое тканями, в которых может находиться лекарственное соединение. Он определяется растворимостью препарата в жирах и его способностью связываться с клетками тканей. При многократном введении препарата происходит насыщение тканей, и время полувыведения становится более важным параметром, описывающим поведение препарата. Бензодиазепины различаются по времени полураспределения и полувыведения, что объясняет разнообразие их клинических эффектов.

Фармакокинетические особенности имеют важное клиническое значение и учитываются при использовании бензодиазепинов (табл. 5.3). При разовом введении бензодиазепинов (например, в экстренных ситуациях) критическими параметрами являются скорости всасывания и распределения (так как ослабление эффекта бензодиазепинов в большей степени связано с перераспределением в тканях, чем с выведением из организма). При многократном применении, когда произошло насыщение тканей, основное значение приобретает период полувыведения, который определяет устойчивую концентрацию препарата в крови.

Таблица 5.3. Клиническое значение фармакокинетики бензодиазепинов

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику однократной дозы

Лечение бессонницы (однократное, на одну ночь)

Проблемы со сном во время смены часовых поясов

Экстренная помощь при выраженной тревоге или возбуждении

Быстрая седация у больных с острыми психозами

Эпилептический статус

Седация перед операцией

Усиление анестезии

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику многократного применения бензодиазепинов

Длительное лечение тревоги

Терапия хронической бессонницы

Среднесрочное использование в дополнение к антидепрессантам

Длительное лечение нейролептической акатизии

Данные механизмы можно продемонстрировать на примере двух широко используемых препаратов - диазепама и лоразепама. При приеме диазепама внутрь период полураспределения (фаза α) составляет 2,5 часа, а период полувыведения (фаза β) - более 30 часов. Десметилдиазепам - основной активный метаболит диазепама, увеличивает период полувыведения до 60-100 часов (у пожилых до 200 часов). Это означает, что при однократном приеме эффект диазепама длится относительно недолго за счет быстрого распределения препарата в тканях, а при длительном применении, когда важным параметром становится период полувыведения, диазепам действует достаточно долго (т. е. накапливается в организме в высокой концентрации). Напротив, у лоразепама объем распределения меньше, чем у диазепама, несмотря на относительно короткий период полувыведения (10 часов) и отсутствие активных метаболитов. Поэтому он действует дольше при однократном применении. Следовательно, в экстренных случаях (например, для достижения быстрой седации или при внутривенном введении при эпилептическом статусе) лоразепам может быть предпочтительнее диазепама, поскольку он действует дольше. Однако при длительном применении эффект лоразепама менее продолжителен, чем у диазепама, так как лоразепам не достигает такой высокой концентрации, как диазепам (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Клиническое значение продолжительности периода полувыведения при длительном применении

Другая важная проблема, касающаяся продолжительности действия, связана с использованием высокоэффективных коротко действующих бензодиазепинов алпразолама, триазолама и мидазолама и, в меньшей степени, лоразепама. Эти препараты чаще вызывают развитие зависимости, так как быстрое окончание действия приводит к проявлению симптомов отмены. Таким образом, в промежутках между приемами препарата могут возвращаться клинические симптомы, для лечения которых были назначены бензодиазепины. Например, у некоторых больных с паническим расстройством, принимающих алпразолам, в промежутках между приемами препарата возникают рецидивы тревоги, поэтому приходится увеличивать частоту приема до 4-5 раз в сутки. У больных, принимающих для лечения бессонницы триазолам, симптомы зависимости могут проявляться ранними пробуждениями или тревогой. Такие проблемы можно решить, переведя пациента на препарат пролонгированного действия. Например, при лечении панической тревоги алпразолам заменяют на клоназепам (метод описан в разделе «Риск развития зависимости и симптомы отмены»), а в случае бессонницы триазолам заменяют на темазепам или флуразепам.

Метаболизм

Все бензодиазепины, за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама, окисляются микросомальными ферментами печени с образованием деметилированных, гидроксилированных и других оксилированных соединений, которые сами по себе обладают фармакологической активностью. Эти активные метаболиты в свою очередь конъюгируют с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных глюкуронидов, которые, благодаря своей хорошей растворимости, быстро выводятся с мочой. Основные пути метаболизма бензодиазепинов показаны на рисунке 5.2.

Рис. 5.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов. Жирным шрифтом обозначены соединения, используемые в США. Все соединения слева от пунктирной линии активны, за исключением клоразепата, который является пролекарством для десметилдиазепама.

Некоторые активные метаболиты бензодиазепинов, например десметилдиазепам и десалкилфлуразепам, характеризуются очень длинным периодом полувыведения и при длительном лечении могут стать наиболее фармакологически активными соединениями плазмы крови. С другой стороны, в обычных условиях (за исключением цирроза печени) активные метаболиты алпразолама, триазолама и мидазолама не имеют особого клинического значения.

Лоразепам, оксазепам и темазепам метаболизируются сразу, соединяясь с глюкуроновой кислотой и минуя промежуточные стадии, поэтому активных метаболитов не образуют. В противоположность другим метаболическим превращениям бензодиазепинов, процесс глюкуронизации меньше затрагивается при старении и заболеваниях печени. Поэтому для пожилых больных или больных с циррозом печени препаратами выбора являются лоразепам и оксазепам. При циррозе печени выведение бензодиазепинов, метаболизируемых путем окисления или деметилирования, может уменьшаться в пять раз, поэтому обычные дозы могут привести к интоксикации. Даже такие препараты, как алпразолам, триазолам и мидазолам, при циррозе могут накапливаться в опасной концентрации.

Механизм действия

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК-А рецепторами - лиганд-зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляют один макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК-А рецептора приводит к гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи. Механизм действия бензодиазепинов основан на связывании со специфическим участком ГАМК-А рецептора.

Фармакология ГАМК-А рецептора достаточно сложна. ГАМК-А рецептор служит основным местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обуславливает некоторые токсические эффекты этанола. На рисунке 5.3 схематически изображены участки связывания лекарств и нейромедиаторов на ГАМК-А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными участками рецептора и усиливают тормозное действие ГАМК. Они действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт также действует аллостерически, повышая сродство рецептора к ГАМК и другим препаратам. Он не связывается с самим рецептором, а изменяет мембранное окружение рецептора. В высоких дозах барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (а значит опасность передозировки при комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

Рис. 5.3. Схема рецептора ГАМК-А. Диаграмма иллюстрирует 3 основных участка связывания на рецепторе ГАМК-А и хлорный канал. Субъединицы, составляющие рецептор, не показаны. Хлорный канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе. Проконвульсант бикукуллин блокирует участок связывания ГАМК. Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка. Соединения (например, флумазенил), конкурирующие с бензодиазепинами (например, диазепамом) за участок связывания, считаются антагонистами бензодиазепинов.

Недавно было показано, что ГАМК-А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный ГАМК-А рецептор включает две α субъединицы, две β субъединицы и γ или δ субъединицу. С бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, у которых имеется g субъединица. Выявлено несколько разновидностей a, b и g субъединиц. Разнообразие ГАМК-А рецепторов, которое обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных препаратов. Различие ГАМК-А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более селективных бензодиазепиноподобных препаратов, обладающих менее выраженным седативным эффектом или реже вызывающих зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема [Это же касается и другого, зарегистрированного в России гипнотика - зопиклона (имован). - Прим. ред. ] связано с аллостерической регуляцией ГАМК-А рецепторов, остается не совсем понятен их анксиолитический эффект. Принимая во внимание широкое распространение в ЦНС рецепторов ГАМК-А, не ясно, как достигается специфическое анксиолитическое действие бензодиазепинов, применяемых в терапевтических дозах. Необходимо выяснить, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества присутствующих в ЦНС опосредуют анксиолитическое действие бензодиазепинов, и каковы их нормальные физиологические функции. На основе данных, полученных в опытах на животных, предполагается, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связаны с ингибированием нейронов лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергических (5-HT) и норадренергических нейронов ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связано с действием на нейроны коры.

Золпидем и залеплон

[Залеплон не зарегистрирован в России. Близким к этим препаратам клиническим и фармакологическим действием обладает также разрешенный к применению у нас в стране зопиклон (имован). - Прим. ред. ]

Золпидем - небензодиазепиновый снотворный препарат, относящийся к классу имадазопиридинов. Залеплон - соединение ряда пиразолопирамидинов. В отличие от бензодиазепинов эти препараты взаимодействуют только с небольшой частью ГАМК-А рецепторов, а именно с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. По фармакологической активности золпидем и залеплон в некоторой степени пересекаются с бензодиазепинами, но обладают менее выраженным миорелаксирующим и анксиолитическим действием. Оба эти препарата эффективны при кратковременном лечении бессонницы, но по сравнению с бензодиазепинами не проявляют выраженных анксиолитических, миорелаксирующих и противосудорожных эффектов. Они быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови за 1-2 часа. После приема пищи всасывание этих препаратов задерживается, поэтому для достижения оптимального снотворного эффекта их следует принимать на пустой желудок. Оба препарата метаболизируются в печени. Период полувыведения короткий и составляет 2,5 часа для золпидема и 1 час для залеплона. Таким образом, седативный эффект длится очень недолго. У пожилых больных и больных с заболеваниями печени период полувыведения увеличивается. Рекомендуемые дозы для золпидема и залеплона составляют 5 или 10 мг. Меньшие дозы рекомендуется использовать у пожилых больных или при начале лечения, особенно у больных, впервые использующих снотворные. Благодаря быстрому выведению залеплон в дозах до 20 мг безопасен и не вызывает остаточных эффектов в дневное время. По некоторым данным, при прекращении приема этих препаратов рецидивы бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако по сообщениям многих пациентов, после их отмены время засыпания увеличивается. Поскольку залеплон относительно недавно разрешен для клинического применения, достаточный опыт его использования отсутствует. Данные исследований свидетельствуют об отсутствии развития быстрого привыкания, меньшем взаимодействии с алкоголем по сравнению с бензодиазепинами, а остаточные эффекты и нарушение памяти при использовании терапевтических доз либо полностью отсутствуют, либо выражены слабо. Например, 10-20 мг препарата, принятого 5-10 часов назад, не влияют на реакцию человека при вождении автомобиля. Золпидем и залеплон значительно безопаснее бензодиазепинов с точки зрения риска развития зависимости и симптомов отмены. Тем не менее их применение может снижать уровень бодрствования, особенно при использовании высоких доз. Эти препараты безопасно назначать в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или с другими неседативными антидепрессантами для быстрого купирования бессонницы. Среди побочных эффектов этих препаратов, помимо сонливости, следует отметить: тошноту, рвоту, диарею, головные боли и головокружение. Так же как и бензодиазепины, золпидем в высоких дозах может вызывать антероградную амнезию. Передозировка этих препаратов менее опасна. Кроме того, они реже вызывают зависимость.

Буспирон

[Препарат не зарегистрирован в России. - Прим. ред. ]

Буспирон - небензодиазепиновый анксиолитик, применяемый для лечения генерализованного тревожного расстройства. Он относится к группе химических соединений, называемых азаспиродекандионами. Буспирон напрямую не взаимодействует с рецепторами ГАМК-А; он не конкурирует с бензодиазепинами или барбитуратами за связывание с рецептором и не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами бензодиазепинов. Главное преимущество буспирона заключается в том, что он не вызывает зависимость.

Предполагается, что буспирон проявляет анксиолитический эффект, действуя как частичный агонист 5-HT 1А рецепторов. Считается, что серотонин действует в лимбической системе как анксиогенный нейромедиатор. Поскольку 5-HT 1А рецепторы являются ауторецепторами, их активация буспироном снижает круговорот серотонина. В соответствии с этой теорией, буспирон рассматривается как анксиолитик. Однако исследование роли серотонина в развитии тревоги допускает существование сложных взаимосвязей между этим нейромедиатором и симптомами тревоги. Интересно, что у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин (1-ФП), который связывается с α 2 -адренорецепторами и ускоряет передачу импульса в нейронах голубого пятна. При длительном лечении доля этого метаболита в плазме крови возрастает (по сравнению с долей исходного соединения). Поэтому активация адренергической системы может играть ключевую роль как в терапевтических, так и в токсических эффектах буспирона. Действительно, норадренергические свойства 1-ФП могут объяснить способность препарата усиливать действие СИОЗС и его предполагаемую роль при лечении половой дисфункции, вызванной СИОЗС. Эти же механизмы позволяют применять буспирон в качестве препарата второй линии в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков.

Буспирон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, но сразу метаболизируется в печени, так что биодоступность препарата составляет всего 4%. Период полувыведения - от 2 до 11 часов.

По некоторым данным, при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) буспирон обладает такой же эффективностью, как и стандартные бензодиазепины. Чаще всего буспирон оказывается неэффективным, когда используется в качестве монотерапии для лечения панического расстройства. Оказалось, что у больных с ГТР, принимавших бензодиазепины в течение 4 недель до начала приема буспирона, реже отмечалось улучшение. В отличие от бензодиазепинов, буспирон эффективен только при регулярном использовании. Начальный эффект проявляется через 1-2 недели применения. Максимальная эффективность достигается только после 4-6 недель лечения. Об этом обязательно необходимо сообщать больным, привыкшим к использованию бензодиазепинов. Поскольку эффект развивается не сразу, буспирон не применяется для лечения острых состояний или при необходимости быстрого достижения анксиолитического эффекта. Начальная доза буспирона составляет 5 мг три раза в сутки. В большинстве исследований эффективная доза была 20-30 мг в сутки, разделенная на три приема, но для достижения максимального эффекта суточная доза может быть увеличена до 60 мг.

Поскольку буспирон не обладает перекрестной активностью с бензодиазепинами, его прием не предотвращает симптомы отмены бензодиазепинов. Следовательно, при переходе с бензодиазепинов на буспирон дозировку бензодиазепинов следует сокращать постепенно, как и в случае стандартной отмены бензодиазепинов. Если терапия буспироном начинается до завершения приема бензодиазепинов (что в принципе безопасно), важно не перепутать симптомы отмены бензодиазепинов с побочными эффектами буспирона.

Буспирон не вызывает седативного эффекта. Иногда при его приеме отмечается беспокойство. Прием буспирона не связан с нарушением выполнения психомоторных тестов. По сообщениям пациентов, головные боли, нарушения пищеварения, головокружения и парестезии возникают редко. Случаев сильной интоксикации при передозировке буспирона не отмечалось.

Результаты применения буспирона в общей медицинской практике довольно неутешительны. При лечении буспироном улучшение достигалось у меньшего числа больных, чем при лечении бензодиазепинами. Возможно, это связано с недостаточной продолжительностью применения и с неадекватной дозировкой как по вине врачей, так и по вине больных, привыкших к быстрому эффекту бензодиазепинов. Значительным преимуществом буспирона являлось отсутствие седативного эффекта и симптомов отмены, а также наличие антидепрессивного эффекта, проявляющегося при приеме больших доз препарата. Недавно буспирон стал применяться для усиления антидепрессивного действия СИОЗС (обычно в дозе по 30-45 мг/сутки). Есть также положительные примеры применения буспирона в качестве средства лечения половой дисфункции, вызванной применением СИОЗС.

Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам - для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Однако у всех препаратов данной группы имеются общие фармакологические свойства. Различия показаний отражают в основном разную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Другими словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитик. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетических параметрах и эффективности (как указывалось ранее). Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Небензодиазепиновый препарат буспирон может применяться для лечения ГТР, но непригоден для лечения панического расстройства. Его главные недостатки - медленное развитие эффекта и недостаточная эффективность.

Тревога

Тревога - это широко распространенное эмоциональное состояние человека. В большинстве случаев тревога не требует медицинского вмешательства. Однако лечение необходимо, когда сильная тревога приводит к нарушению адаптационных возможностей человека. Тревога может представлять собой: а) нормальный ответ на стрессовую ситуацию; б) симптом тревожного расстройства; в) симптом другого психического заболевания, например депрессии; г) симптом соматического заболевания, например тиреотоксикоза.

Ситуационная или связанная со стрессом тревога

Данный тип тревоги обычно проходит самостоятельно и не требует лечения. Если больной жалуется на тревогу, связанную со стрессовой ситуацией, необходимо ответить на следующие вопросы:

1. Мешает ли тревога больному? Во многих ситуациях тревога может быть полезной, поскольку является адаптационной реакцией организма и помогает справиться с ситуацией. Однако в других случаях тревога может стать причиной неадекватного поведения или выраженной дисфории. В таких ситуациях показано медикаментозное лечение.

2. Может ли помочь социально-психологическая помощь и будет ли она приемлема для больного?

3. Насколько высок риск кратковременной терапии бензодиазепинами? Необходимо, например, учитывать побочные эффекты, переносимость препарата, вероятность развития зависимости, возможные взаимодействия с другими лекарственными соединениями и сопутствующие соматические заболевания.

Если показано медикаментозное лечение, можно назначить низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения. Такие препараты реже вызывают зависимость и симптомы отмены. Обычно назначают диазепам по 5 мг три раза в сутки или другой препарат в эквивалентных дозах. При необходимости дозу можно увеличить, но практически во всех случаях ситуационной тревоги достаточно 30 и менее мг диазепама или эквивалентной дозы другого препарата. Продолжительность лечения ограничивается с учетом времени воздействия стрессового фактора, который способствовал развитию тревоги.

Бензодиазепины могут также использоваться для симптоматического лечения кратковременной тревоги, страха и эмоционального напряжения, связанного с соматическими заболеваниями (например, после инфаркта миокарда) и хирургическим вмешательством (например, до и после операции). При этом используется та же дозировка, что и при других видах ситуационной тревоги, а именно: менее 30 мг диазепама в сутки (или эквивалентная доза другого препарата). Пожилым больным или больным с нарушениями функции печени лучше принимать лоразепам или оксазепам, поскольку эти препараты не накапливаются в организме. Таким больным следует назначить более низкие дозы.

Социофобия и страх публичных выступлений

Согласно DSM-IV социальная фобия или социальное тревожное расстройство представляет собой устойчивый страх перед той или иной социальной ситуацией, в которой человек ощущает пристальное внимание со стороны других людей и боится испытать унижение. Типичным примером является страх публичных выступлений, когда человек боится выступать перед аудиторией. К другим специфическим социальным фобиям относится неспособность приступить к приему пищи раньше других, писАть или ставить подпись под наблюдением другого человека, пользоваться общественным туалетом, говорить по общественному телефону. В случае генерализованной формы такие пациенты, как правило, избегают общения или испытывают значительный дискомфорт в любой ситуации, подразумевающей возможность наблюдения со стороны других людей. Социальная фобия, так же как и паническое расстройство, связано со значительным нарушением общественной и трудовой деятельности и часто сочетается с другими тревожными расстройствами.

В стадии испуга основную роль играют вегетативные симптомы, такие как сердцебиение, сухость во рту и тремор. Поскольку бензодиазепины могут нарушать психическую активность, препаратами выбора обычно являются β-блокаторы, например пропранолол, который практически не нарушает когнитивные функции (см. главу 6). Атенолол - β-блокатор пролонгированного действия - эффективен при лечении отдельных видов социофобии, но не генерализованной формы. Когнитивная и поведенческая терапия, проводимая либо индивидуально, либо в группах, является терапией выбора для уменьшения симптомов стресса и поведения избегания и может сочетаться с фармакотерапией.

Имеются данные об эффективности бензодиазепинов при лечении других видов социофобии. Если ситуации, вызывающие фобию, возникают редко, можно применять бензодиазепины по необходимости (например, 5 мг диазепама). Если в результате социофобии больной избегает общения с людьми, бензодиазепины должны приниматься регулярно, особенно в комбинации с когнитивной или поведенческой терапией. Существуют отдельные сообщения об эффективности алпразолама и рандомизированные клинические исследования клоназепама при лечении социофобии. Данные контролируемых исследований подтверждают также эффективность ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) фенелзина и транилципромина (см. главу 3). Однако после оценки безопасности, эффективности и переносимости различных препаратов, препаратами первого выбора при лечении социофобии были признаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Генерализованное тревожное расстройство

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным длительным беспокойством (6 месяцев и более), которое сопровождается специфическими симптомами тревоги, такими как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы или повышенный уровень бодрствования. Пока неясно, является ли ГТР самостоятельной нозологической единицей или характеризует состояние разнородной группы пациентов. Однако этот диагноз позволяет выделить группу больных, которые нуждаются в одинаковом лечении. Данные семейного анамнеза, течение заболевания и даже реакция на лечение свидетельствуют о том, что ГТР скорее связано с большим депрессивным расстройством [Имеется в виду рекуррентная депрессия. - Прим. ред. ], чем с другими тревожными расстройствами.

При диагностике ГТР необходимо учитывать, что симптомы тревоги нередко могут быть вызваны другими психическими и соматическими заболеваниями или лекарственными препаратами (вторичная тревога). Симптомы тревоги часто сопровождают депрессию, психозы, обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания. Тревога также может быть проявлением соматических заболеваний, таких как астма, обструктивные заболевания легких и гипертиреоз, или возникать при передозировке лекарственных препаратов (аминофиллина, тиреоидных гормонов, кофеина, диуретиков и препаратов, подавляющих аппетит). Вторичная тревога также может быть симптомом отмены алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. При вторичной тревоге необходимо начинать лечение основного заболевания, хотя во многих случаях краткосрочная или курсовая терапия бензодиазепинами также может быть полезна. Однако в ряде клинических ситуаций (например, при определенных респираторных заболеваниях) бензодиазепины могут причинить вред.

При изучении ГТР было показано, что в острой стадии заболевания отмечается значительный плацебо-эффект, что затрудняет разработку новых препаратов. Антидепрессанты, применяемые достаточно долго и в адекватных дозах, по крайней мере, так же эффективны, как и бензодиазепины. Например, при исследовании венлафаксина в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГТР. Бензодиазепины достоверно улучшают симптомы тревоги, но для достижения длительного стабильного результата их следует сочетать с психотерапией (например, когнитивной или поведенческой). Низкопотентные бензодиазепины пролонгированного действия, как правило, более эффективны и безопасны. Мощные коротко действующие препараты, такие как алпразолам, характеризуются высоким риском развития зависимости и появления рецидивов тревоги в промежутках между приемами. В большинстве случаев для достижения терапевтического эффекта достаточно принимать 15-30 мг диазепама в сутки или эквивалентную дозу другого препарата, хотя иногда требуются дозы, эквивалентные 40-50 мг диазепама. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2-6 недель терапии, однако в большинстве случаев прекращение терапии приводит к появлению рецидивов тревоги. Как правило, длительная терапия (6 месяцев и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя следует постепенно снижать дозу препарата, контролируя развитие возможных рецидивов. При прекращении терапии важно отличать рецидив основного заболевания от симптомов отмены.

Альтернативой бензодиазепинам при лечении ГТР является буспирон. Буспирон назначают по 5 мг три раза в сутки. Эффективная доза в среднем составляет 30 мг/сутки и делится на три приема. Максимальная суточная доза составляет 60 мг. Буспирон является препаратом первого выбора в случае алкогольной интоксикации, когда имеется повышенный риск злоупотребления бензодиазепинами.

Использование венлафаксина подчеркивает важность применения антидепрессантов при лечении ГТР. По данным ряда исследований, даже трициклические антидепрессанты сравнимы по эффективности с бензодиазепинами. Венлафаксин превосходит плацебо в дозах, превышающих 75 мг, хотя некоторым больным требуется принимать 150 мг и больше. Применение антидепрессантов рекомендуется также вследствие того, что ГТР часто сочетается с депрессией и другими тревожными состояниями, например с паническим расстройством или социофобией.

Панические атаки и паническое расстройство

Основным проявлением панического расстройства являются периодически повторяющиеся спонтанные панические атаки. Кроме того, у многих больных с паническим расстройством развиваются тревога ожидания и поведение избегания, которые дезадаптируют больного больше, чем сами панические атаки. Тяжелая степень поведения избегания в виде агорафобии (страх ситуаций, в которых трудно получить помощь) может привести к тому, что больные практически не покидают дома.

Лечение включает в себя предотвращение панических приступов в комбинации с терапией тревоги ожидания, поведения избегания и депрессии, если депрессивные симптомы присутствуют в клинической картине. Препаратами первого выбора считаются антидепрессанты, особенно СИОЗС, которые эффективно воздействуют на все симптомы панического расстройства. Кроме СИОЗС, можно использовать трициклические антидепрессанты, включая кломипрамин, ингибиторы МАО (см. главу 3), а также, вероятно, венлафаксин, ребоксетин и нефазодон. В США первыми антидепрессантами, одобренными FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения панического расстройства, были пароксетин и сертралин. Среди медикаментов других групп при лечении панического расстройства применяются бензодиазепиновые препараты алпразолам и клоназепам. Эти препараты сравнимы по эффективности с антидепрессантами при лечении панических атак, тревоги ожидания и поведения избегания. Психотерапия, особенно совместное использование когнитивной и поведенческой терапии (например, контроль паники), также является средством первой линии лечения. Она сопоставима по эффективности с лекарственной терапией и обладает более продолжительным эффектом после окончания лечения. Учитывая высокую частоту рецидивов заболевания, многим больным требуется комбинированное лечение или применение нескольких препаратов. Некоторые больные с тяжелой формой агорафобии не могут покинуть свой дом для проведения соответствующей терапии, не приняв коротко действующих бензодиазепинов. Временное применение бензодиазепинов также может быть полезным для уменьшения выраженности некоторого обострения симптомов тревоги на ранних стадиях применения антидепрессантов.

Вполне возможно, что все бензодиазепины, принимаемые в адекватных дозах, способны предотвращать развитие панических атак. Однако для низкопотентных препаратов, таких как диазепам, терапевтическая доза может быть настолько высока, что будет вызывать чрезмерный седативный эффект. Поэтому для лечения панического расстройства лучше использовать высокопотентные препараты. В частности, существуют данные об эффективности лоразепама.

Алпразолам назначают обычно по 2-6 мг/сутки, хотя исследовались и более высокие дозы (до 10 мг/сутки). Вследствие короткой продолжительности действия алпразолама суточную дозу обычно разделяют на три-четыре приема. Суточная доза клоназепама составляет 1-4 мг и делится на два приема, хотя терапевтический диапазон варьируется от 0,5 до 6,0 мг/сут. Клоназепам имеет ряд преимуществ и недостатков по сравнению с алпразоламом. Существуют две основные проблемы, связанные с использованием алпразолама:

1. Алпразолам обладает более высоким риском развития зависимости, что приводит к более тяжелым рецидивам и выраженным симптомам отмены. Таким образом, трудности возникают при отмене терапии.

2. Вследствие короткого периода полувыведения у некоторых больных в промежутках между приемами развиваются рецидивы тревоги. Несмотря на частый прием алпразолама, больные могут испытывать значительный дискомфорт, когда эффект последней дозы проходит. Они постоянно следят за временем приема препарата и могут увеличивать дозировку.

В целом, благодаря более длительному периоду полувыведения, у клоназепама легче, чем у алпразолама, провести отмену путем постепенного сокращения дозировки. В связи с длинным периодом полувыведения клоназепама рецидивы тревоги в промежутках между приемами возникают редко. Если больные не могут самостоятельно прекратить прием алпразолама или подвержены рецидивам тревоги в промежутках между приемами препарата, им лучше перейти на прием клоназепама. Недостатком терапии клоназепамом по сравнению с алпразоламом считается более высокий риск развития депрессии. Однако данных, подтверждающих это утверждение, недостаточно. Кроме того, при лечении алпразоламам также зарегистрированы случаи развития депрессии. Существуют данные об эффективности при паническом расстройстве приема противосудорожных препаратов - вальпроевой кислоты и габапентина.

Возможность одновременного использования нескольких препаратов позволяет врачу подбирать терапию более дифференцированно. Больным, у которых в анамнезе имеется лекарственная или алкогольная зависимость или рекуррентная депрессия, рекомендуется принимать антидепрессанты. Бензодиазепины являются препаратами выбора в случае плохой переносимости побочных эффектов антидепрессантов или при необходимости достижения быстрого терапевтического эффекта. Однако во многих случаях существуют различные варианты лечения. Преимуществом бензодиазепинов является простота начала лечения (т. е. быстрый эффект и отсутствие побочных явлений, за исключением временного седативного эффекта). Недостатки бензодиазепинов проявляются позже, когда многие больные не могут прекратить прием препаратов. Оптимальная продолжительность терапии бензодиазепинами или антидепрессантами неизвестна, однако отмену психофармакотерапии следует проводить не ранее чем через 6 месяцев после исчезновения симптоматики. Многие больные с паническим расстройством испытывают тревогу на протяжении всей своей жизни. В раннем детстве они боятся разлуки с родителями и избегают школьных занятий; в юности у них появляется социофобия, а в молодости - приступы паники. В семейном анамнезе у таких больных также отмечается тревожное расстройство. Не следует ожидать, что со временем они будут чувствовать себя лучше без лечения. И наоборот, если симптомы возникают внезапно и выражены более четко, то чаще исчезают после лечения.

Простые фобии

Бензодиазепины обычно не являются препаратами выбора для лечения простых фобий, таких как боязнь пчел, собак, змей, пауков или высоты. Поведенческая психотерапия, уделяющая особое внимание выявлению причины фобии, обычно эффективна, но имеет ряд противопоказаний. Однако, если больной боится ожидаемых ситуаций (например, шторма), то для противостояния отдельным фобическим стимулам (например, полету на самолете) при необходимости можно рекомендовать прием бензодиазепинов (1-2 мг лоразепама или 5-10 мг диазепама).

Обсессивно-компульсивное расстройство

Бензодиазепины как правило не применяются для монотерапии обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), хотя опубликовано несколько клинических случаев и одно клиническое исследование, в которых продемонстрирована большая эффективность клоназепама по сравнению с плацебо. Для лечения ОКР лучше использовать кломипрамин или препарат группы СИОЗС в комбинации с поведенческой психотерапией (см. главу 3). Если достигнуть полной ремиссии не удается, дополнительно можно назначить клоназепам. Буспирон иногда используется в качестве дополнения к флуоксетину, однако нет достаточно веских обоснований его эффективности в этих случаях.

Депрессия

Бензодиазепины как правило неэффективны при лечении большой депрессии, даже если тревога является основным симптомом. Когда алпразолам впервые был введен в медицинскую практику, предполагалось, что у него имеется антидепрессивная активность. Однако последующие исследования и клинический опыт не подтвердили это предположение. Тем не менее, поскольку депрессия может развиться из симптомов тревоги в молодом возрасте или тревога может явиться причиной развития депрессивного эпизода, транквилизаторы способны играть определенную роль в предотвращении и лечении депрессии (или смягчать стресс, который может ухудшать или ускорять развитие депрессии). При депрессивном синдроме транквилизаторы можно назначать в лучшем случае в качестве дополнительной терапии. Например, было показано, что при сочетанном использовании клоназепама и флуоксетина, эффективность флуоксетина повышается.

Тревожная депрессия

Если при депрессии ярко выражены тревожные симптомы, то, пока не начали действовать антидепрессанты, можно дополнительно назначить бензодиазепины (на 1-4 недели). Необходимо подчеркнуть, что бензодиазепины не могут заменить эффективной антидепрессивной терапии и больных следует готовить к краткосрочному использованию бензодиазепинов (см. главу 3). Депрессия коморбидная с тревожным расстройством, например с паническим расстройством или социофобией хуже поддается лечению. Предпочтительнее в этом случае использовать препараты из нескольких классов.

Депрессия с бессонницей

У больных, страдающих депрессивным расстройством, часто отмечаются проблемы со сном. Однако многие антидепрессанты с наиболее благоприятным профилем побочных симптомов (например, СИОЗС, венлафаксин, дезипрамин, нортриптилин и бупропион) не обладают седативным эффектом, а иногда сами могут вызывать бессонницу (например, СИОЗС, бупропион или транилципромин). Для лечения бессонницы при депрессии врач может использовать два пути: а) антидепрессант с выраженным седативным эффектом, например нефазодон или миртазапин (принимаемый в полной дозе на ночь) или трициклические антидепрессанты - доксепин или амитриптилин, обладающие антихолинергическими и, возможно, сердечно-сосудистыми побочными эффектами; б) в дополнение к антидепрессантам временно назначить на ночь седативно-снотворные препараты. Чаще всего в этих целях используются золпидем, залеплон, бензодиазепины и тразодон (50 мг на ночь; см главу 3). Продолжительность их использования, как правило, ограничивается временем развития терапевтического эффекта антидепрессантов (например, 1-3 недели). Более длительное применение снотворного или дополнительное назначение тразодона рекомендуется в том случае, если исходный антидепрессант (например, флуоксетин) оказывает хороший терапевтический эффект, но в качестве побочного симптома вызывает бессонницу.

Бессонница

Бессонница является широко распространенным симптомом, причиной которого может быть целый ряд состояний. Перед назначением снотворного препарата в симптоматических целях следует тщательно исследовать характер бессонницы. Необходимо определить начало, продолжительность и природу нарушения сна, изучить соматический и психиатрический анамнез, уделяя особое внимание употреблению медикаментозных препаратов, кофеина, алкоголя и других веществ, а также провести общий осмотр и оценить психический статус больного. Хотя бессонница часто рассматривается как идиопатический процесс или как реакция на кратковременное стрессовое воздействие, проблемы со сном могут быть связаны с тяжелым соматическим или психическим заболеванием, например депрессией или алкоголизмом, или специфическим нарушением сна (табл. 5.5). Бессонница в течение нескольких дней чаще всего вызывается болями, ситуационной тревогой, стрессом или применением наркотических или лекарственных препаратов. Бессонница, длящаяся более 3 недель, скорее всего представляет собой вторичное проявление соматического или психического заболевания.

Таблица 5.5. Причины бессонницы

Соматические заболевания

Нарушения дыхания, например хронический кашель или пароксизмальная ночная одышка

Ночная стенокардия

Гипертиреоз

Эзофагальный рефлюкс, диарея и другие нарушения пищеварения

Никтурия

Бессонница, связанная с приемом лекарственных средств и алкоголя

Хронический алкоголизм

Прием алкоголя перед сном

Употребление кофеина и других психостимуляторов

Прекращение приема алкоголя, успокаивающих препаратов или наркотиков

Прекращение приема снотворных препаратов

Акатизия, вызванная нейролептиками

Прием СИОЗС, бупропиона** или транилципромина*

Психические заболевания

Депрессия

Тревожные расстройства (включая посттравматическое стрессовое расстройство)

Дементные расстройства, особенно сопровождаемые делирием

Специфические нарушения сна

Апноэ во сне (обструктивное или центральное)

Ночная миоклония

Синдром беспокойных ног

Бессонница, связанная с окружающей обстановкой

Изменение обстановки сна

Стрессовые ситуации

Беспокойство по поводу засыпания

Перелеты со сменой часовых поясов

Идиопатическая бессонница

* - Транилципромин является необратимым ингибитором МАО, не зарегистрированным в России. Все препараты этого механизма действия способны вызывать бессонницу. - Прим. ред.

** - Бупропион - антидепрессант с преимущественно дофаминергическим влиянием, в силу этого обладающий выраженным психостимулирующим компонентом действия, в России не зарегистрирован. - Прим. ред.

Для эффективного симптоматического лечения кратковременной бессонницы применяют золпидем, залеплон [Залеплон не зарегистрирован в России. В России имеется препарат зопиклон (имован). - Прим. ред. ], бензодиазепины и тразодон. Однако данные препараты следует назначать только после следующих мероприятий общего характера:

2. Следует отменить препараты, принимаемые не по назначению врача или в завышенных дозах.

3. Больной не должен спать днем.

4. В спальне должно быть достаточно темно и тихо.

5. Важно постараться выявить и устранить возможные стрессовые факторы.

6. Не следует проявлять чрезмерную озабоченность по поводу сна, поскольку это может усиливать бессонницу.

Бензодиазепины следует назначать в малых дозах и принимать не более 2 недель. При продолжительной бессоннице, для которой не выявлено первичных соматических или психических причин, бензодиазепины можно принимать более длительно, но при этом необходимо сопоставить преимущества (эффективность) и недостатки (риск развития зависимости, психомоторных нарушений и эмоциональной нестабильности) терапии.

Основное преимущество снотворных препаратов - уменьшение фрагментации ночного сна. Бензодиазепины обладают целым рядом эффектов, которые сложно интерпретировать: они подавляют парадоксальную (REM) фазу сна, удлиняют интервалы между парадоксальными фазами, удлиняют 2 фазу сна и укорачивают 1, 3 и 4 фазы. Флуразепам, темазепам, триазолам, квазепам, эстазолам [Квазепам, эстазолам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ] и небензодиазепиновый препарат золпидем предназначены специально для лечения бессонницы, хотя, как уже говорилось, у бензодиазепиновых снотворных нет особенностей, принципиально отличающих их от других бензодиазепиновых препаратов, например от диазепама. За пределами Соединенных Штатов в качестве снотворных используются и другие бензодиазепиновые препараты, например бротизолам, лопразолам, лорметазепам [Бротизолам, лопразолам, лорметазепам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ] и нитразепам. Небензодиазепиновый препарат золпидем практически не меняет нейрофизиологическую структуру сна. Возможно, это связано с профилем его взаимодействия с бензодиазепиновыми рецепторами. [Это же касается препарата зопиклон (имован), разрешенного к применению в России. - Прим. ред. ]

Стандартная доза флуразепама, вызывающая снотворный эффект у здоровых взрослых, составляет 30 мг, хотя в некоторых случаях достаточно 15 мг. Учитывая риск кумуляции, пожилым больным не следует принимать флуразепам и квазепам дольше нескольких дней. В этом случае предпочтительнее прием темазепама по 15 мг. Триазолам принимается на ночь по 0,125-0,25 мг (у пожилых - по 0,125 мг). Золпидем выпускается в таблетках по 10 мг, но пожилым и некоторым взрослым достаточно принимать половинную дозу.

При выборе бензодиазепинового препарата важную роль играют два фактора - быстрота действия и период полувыведения. Для больных, жалующихся на плохое засыпание, особенно важным является фактор скорости действия препарата. Быстродействующие препараты диазепам и флуразепам достигают максимальной концентрации в плазме крови через 0,5-1,0 час после приема. Триазолам (максимальный уровень - через 1,3 часа) и квазепам (через 1,5 часа) всасываются со средней скоростью. Темазепам действует медленно, достигая максимальной концентрации только через 3 часа после приема, поэтому он менее пригоден для бессонницы с затрудненным засыпанием и его следует принимать за час до отхода ко сну. Для лучшего всасывания все бензодиазепиновые препараты следует принимать на пустой желудок.

Другой важный фактор при выборе бензодиазепинов - период полувыведения. При метаболизме флуразепама образуется долгоживущий метаболит N-дезалкилфлуразепам (рис. 5.2), который достигает максимальной концентрации примерно через 10 часов после приема препарата. Если флуразепам принимается на ночь в течение двух недель, этот метаболит, период полувыведения которого составляет 50-160 часов (у пожилых более 200 часов), накапливается в концентрациях, в 7-8 раз превосходящих его максимальную концентрацию при однократном приеме. Несмотря на то, что лишь 3,5% N-дезалкилфлуразепама находится в свободном состоянии (не связан с белком), через 2 недели он вносит значительный вклад в фармакодинамическую активность. При частом приеме этот метаболит может составлять большую часть от общей концентрации препарата в плазме крови.

У препаратов с длительным периодом полувыведения есть два преимущества: они могут предотвращать раннее пробуждение и уменьшать дневную тревогу. Однако возможны такие побочные явления, как остаточная дневная сонливость, когнитивные нарушения и взаимодействия с другими средствами, угнетающими ЦНС, например с этиловым спиртом. С возрастом накопление препарата в организме усиливается, и может развиваться интоксикация или делирий. Поэтому пожилым не рекомендуется многократно принимать препараты с длительным периодом полувыведения, такие как флуразепам, квазепам или диазепам.

Бензодиазепины кратковременного действия не кумулируют в организме, но после их отмены бессонница может возобновляться, особенно если данные препараты (например, триазолам, алпразолам или лоразепам) принимались несколько ночей подряд. При этом минимальный период, необходимый для появления симптомов отмены, может составлять всего несколько дней. Симптомы отмены могут возникать при приеме на ночь 0,5 мг триазолама и реже при приеме 0,25 мг. В первую или вторую ночь после отмены бензодиазепинов кратковременного действия больные отмечают трудности с засыпанием, а общее время бодрствования может увеличиваться. В первую ночь после отмены триазолама, принимаемого по 0,5 мг, общая продолжительность сна может сократиться на 25%. Такой рецидив, ошибочно принятый за возобновление хронической бессонницы, может стимулировать длительное применение бензодиазепинов и усиливать риск развития зависимости. Кроме рецидивов, возникающих после отмены препарата, триазолам вследствие очень короткого периода полувыведения может вызвать нарушение сна в течение ночи, например раннее пробуждение и симптомы тревоги по утрам. Побочные эффекты могут возобновляться, даже если триазолам был изначально неэффективен для лечения бессонницы. При приеме темазепама и препаратов с длительным периодом полувыведения, например флуразепама, рецидивы бессонницы встречаются реже: не раньше чем на 4-10 ночь после отмены препарата. Предполагалось, что бессонница будет возобновляться при приеме золпидема и залеплона, препаратов с коротким периодом полувыведения. Однако, благодаря большей селективности этих препаратов, рецидивы бессонницы возникают реже, чем ожидалось.

Барбитураты, такие как секобарбитал, фенобарбитал и амобарбитал, а также родственные им соединения глутетимид и этхлорвинол не применяют для лечения бессонницы, поскольку они могут вызывать зависимость и опасны при передозировке. [В России зарегистрирован и довольно широко используется в общей практике препарат Реладорм, представляющий собой комбинацию циклобарбитала (100 мг) и диазепама (10 мг). - Прим. ред. ] Среди барбитуратоподобных препаратов наиболее безопасным считается хлоралгидрат. Случаи злоупотребления им относительно редки. Этот препарат до сих пор используется некоторыми врачами как альтернатива бензодиазепинам. У больных с резистентностью к бензодиазепинам, злоупотреблением алкоголем или седативно-снотворными препаратами в анамнезе иногда используются седативные антигистаминные препараты. Однако по сравнению с бензодиазепинами они менее эффективны для улучшения засыпания, вызывают заторможенность и антихолинергические побочные эффекты в течение дня. Чаще всего используется дифенилгидрамин (димедрол) по 50 мг (от 25 до 100 мг). Период полувыведения этого препарата находится в диапазоне 3,4-9,3 часа. Гидроксизин (атаракс) с периодом полувыведения 7-20 часов и доксиламин (донормил) с периодом полувыведения 4-12 часов также иногда используются в качестве снотворных. Все седативные антигистаминные препараты обладают сильным холинолитическим действием. Следует соблюдать осторожность при их сочетании с другими антихолинергическими соединениями, а также при применении у пожилых больных. Седативные трициклические антидепрессанты амитриптилин и доксепин, а также нетрициклический препарат тразодон также могут применяться при лечении первичной бессонницы, но в меньших дозах, чем при лечении депрессии. По сравнению с бензодиазепинами, их эффективность и развитие тахифилаксии [Тахифилаксия - снижение терапевтического эффекта при повторном приеме препарата (близко к понятию феномена адаптации). - Прим. ред. ] изучены плохо, однако обнаружено, что их применение безопасно при бессоннице с апноэ. Недостатками трициклических антидепрессантов являются сильная антихолинергическая активность, опасность передозировки и кардиотоксические явления (см. главу 3). В некоторых исследованиях было показано, что тразодон эффективнее плацебо при лечении бессонницы, вызванной СИОЗС или бупропионом. Седативные антидепрессанты миртазапин и нефазадон эффективны при бессоннице, сопровождающей депрессию.

Алкогольная абстиненция

Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Механизм действия

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК-А рецепторов. При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов, или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК-А рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости). При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК - основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому это состояние проявляется тревогой, бессонницей, ажитированным делирием и эпилептиформными припадками. Повышая чувствительность ГАМК-А рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС. Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, по-видимому, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-ергической системы.

Клинические показания

При лечении алкогольной абстиненции бензодиазепины помогают устранить тревогу, возбуждение, бессонницу, вегетативные симптомы и предотвратить развитие судорожных припадков. Кроме того, больные, принимающие бензодиазепины, становятся более спокойными и, следовательно, более вероятно, что они закончат детоксикацию. Адекватная бензодиазепиновая терапия может также предотвратить развитие такого потенциально опасного для жизни состояния, как алкогольный делирий. Поэтому применение бензодиазепинов особенно важно у больных с высоким риском развития алкогольного делирия, включая больных с соматическими осложнениями, нарушением питания, дегидратацией или алкогольным делирием в анамнезе. При развитии делирия бензодиазепины действуют как седативные препараты.

Как только поставлен диагноз алкогольной абстиненции, необходима активная терапия гипертензии, тахикардии, тремора, возбуждения и других объективных признаков абстиненции. Желательно как можно скорее достигнуть седации, не вызывая при этом чрезмерной сонливости у больного. При адекватной дозировке все бензодиазепины могут применяться для лечения алкогольной абстиненции. Больных с дисфункцией печени следует лечить либо оксазепамом, либо лоразепамом. Эти коротко действующие бензодиазепины метаболизируются в процессе глюкуронизации (метаболический путь, который сохраняется при заболеваниях печени) и не образуют активных метаболитов. Другим больным, вероятно, лучше назначать бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например хлордиазепоксид или диазепам, поскольку при приеме этих препаратов возможность возобновления симптомов в промежутках между приемами минимальна. Кроме того, препараты пролонгированного действия обычно легче отменить, чем препараты кратковременного действия.

Дозировка

Дозировку бензодиазепинов следует по возможности регулировать в соответствии с динамикой клинического состояния, поскольку дозы, вызывающие седативный эффект, индивидуально сильно различаются. Например, некоторым больным в первые сутки требуется 2000 мг хлордиазепоксида, а у других больных при приеме 200 мг препарата может развиться чрезмерный седативный эффект. Обычно при лечении симптомов абстиненции достаточно 25-100 мг хлордиазепоксида или 5-20 мг диазепама каждые 4 часа.

Другие препараты, применяемые при абстиненции

Эффективным дополнением к бензодиазепинам при лечении алкогольной абстиненции является β-адреноблокатор атенолол (см. главу 6). Доказано, что β-адреноблокаторы не могут использоваться как самостоятельные детоксицирующие агенты, из-за отсутствия влияния на бензодиазепиновые рецепторы.

По данным предварительных исследований, при лечении алкогольной абстиненции может применяться карбамазепин (см. главу 4). Нейролептики не могут заменить бензодиазепины. Высокопотентные нейролептики (например, галоперидол 5 мг) можно использовать для купирования психомоторного возбуждения и агрессии, а также при лечении слуховых, зрительных или тактильных галлюцинаций, вызванных отменой алкоголя. Однако для коррекции других симптомов алкогольной абстиненции требуются бензодиазепины. Применения низкопотентных нейролептиков, например хлорпромазина и тиоридазина, при лечении абстинентного синдрома лучше избегать, поскольку они снижают судорожный порог и могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Алкогольный делирий

При развернутой картине алкогольного делирия с гипертензией, лихорадкой и бредом терапия может представлять определенные трудности. Алкогольный делирий является неотложным медицинским состоянием, поскольку связан с риском для жизни. Желательно поместить больного в палату интенсивной терапии. Кроме поддерживающей терапии и лечения сопутствующих заболеваний (например, пневмонии или субдуральной гематомы), необходимо активно использовать бензодиазепиновые препараты. Для обеспечения полного всасывания бензодиазепины следует вводить внутривенно. Сначала можно вводить лоразепам по 2 мг каждые 2 часа или диазепам по 5-10 мг каждые 2 часа. Окончательная дозировка должна определяться состоянием больного, а не максимально допустимыми дозами препаратов. Наибольший риск передозировки возникает, если препарат вводится повторно раньше, чем достигается максимальный эффект от предыдущей дозы.

Применение при маниях и психотических расстройствах

Мания и другие психозы с психомоторным возбуждением

В нескольких небольших открытых исследованиях сообщается об эффективности клоназепама при лечении мании как в качестве монотерапии, так и в сочетании с литием. Вместе с тем, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что клоназепам обладает специфическим антиманиакальным действием. Клоназепам и другие бензодиазепины при лечении мании обычно используются только в качестве дополнительного седативного, симптоматического средства.

Многие больные с маниями и другими психозами нуждаются в седации, особенно на начальной стадии заболевания. Бензодиазепины являются безопасными и надежными седативными средствами и при этом относительно редко вызывают побочные эффекты. Бензодиазепины не должны мешать основной терапии, состоящей, в зависимости от диагноза, из нормотимиков или нейролептиков. Несмотря на то, что нейролептики часто используются для контроля разрушительного поведения и психомоторного возбуждения, побочные эффекты типичных нейролептиков (например, акатизия) могут усиливать ажитацию. Атипичные антипсихотики, например оланзапин и рисперидон, вполне эффективны и более безопасны при лечении маниакальных состояний. При выраженных маниакальных симптомах бензодиазепины (например, клоназепам или лоразепам) рекомендуется использовать в сочетании с атипичными или типичными антипсихотиками до достижения седативного эффекта. После этого бензодиазепины постепенно, в течение 2-3 недель, отменяют, поэтому риск развития зависимости невелик.

Профилактика биполярного расстройства

Существуют различные данные о возможности использования клоназепама для профилактики рецидивов при биполярном расстройстве. В одном ретроспективном исследовании больных с биполярным расстройством, принимавших как литий, так и нейролептики, было показано, что у 6 из 17 больных клоназепам в дозах 0,5-3,0 мг/сут успешно заменял нейролептики (терапия литием оставалась без изменений). В последующем проспективном исследовании были получены менее удовлетворительные результаты (Aronson et al., 1989). В ходе исследования больные с рефрактерной формой биполярного расстройства получали вместо нейролептиков клоназепам по 2-5 мг/сут. Литиевая терапия сохранялась. Эксперимент был прекращен, поскольку у 5 больных быстро возникли рецидивы: у одного через 2 недели, у остальных в течение 10-15 недель. Стремление заменить нейролептики клоназепамом у непсихотических больных биполярным расстройством заметно поубавилось после появления атипичных антипсихотиков, которые существенно снизили риск развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии. Однако по последним данным, у больных, принимающих нормотимики, вероятность развития рецидива ниже при добавлении клоназепама по сравнению с плацебо.

Эффективность применения клоназепама в качестве дополнительного средства профилактики рецидивов биполярного расстройства до конца не изучена. Однако, если у непсихотических стабильных больных начинается бессонница, которая рассматривается как потенциальный предвестник рецидива мании, клоназепам на ночь может оказать полезный эффект, поскольку препарат восстанавливает сон, уменьшает тревогу и, возможно, обладает более специфическим антиманиакальным эффектом.

Кататонические симптомы

Опубликованы данные, что при парентеральном введении лоразепам снимает как вызванную нейролептиками, так и психогенную кататонию. Быстрое и значительное улучшение состояния наступает при введении 1-2 мг препарата внутривенно или 2 мг внутримышечно. Хотя процент больных с кататонией, которые действительно реагируют на лоразепам, неизвестен, использование лоразепама при кататонии оправдано, поскольку при внутримышечном или медленном внутривенном введении он относительно безопасен (безопаснее, чем амобарбитал). Такая возможность особенно важна, если существует подозрение на связь кататонической симптоматики с приемом типичных нейролептиков и необходима отмена антипсихотической терапии. [По-видимому, речь идет о начальных стадиях злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). - Прим. ред. ] Поскольку лоразепам оказывает различные эффекты на нервную систему, его эффективность не является диагностическим критерием. Например, лоразепам может быть столь же эффективным, если причиной кататонии является эпилептический статус.

Длительное применение при хронических психозах

Бензодиазепины широко используются в качестве дополнения к нейролептической терапии в хронический фазе шизофрении и при других психотических расстройствах. Несмотря на недостаточное число контролируемых исследований, клинический опыт подтверждает, что разумное использование бензодиазепинов может приводить к снижению психотической тревоги и к уменьшению нейролептической акатизии. Хотя, по мнению некоторых врачей, алпразолам отчасти уменьшает негативные симптомы шизофрении, бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например диазепам, также могут применяться, так как имеют низкий риск развития зависимости.

Симптоматическое лечение ажитированного делирия

Основу лечения делирия составляет терапия, направленная на поддержание гомеостаза в сочетании со специфической терапией основного заболевания. Если причина делирия неясна или эффект специфической терапии еще не наступил, необходимо назначить симптоматическое лечение седативными препаратами начиная с минимальных доз. При алкогольном делирии лучше всего использовать бензодиазепины. Делирий, возникающий в результате отмены барбитуратов, лучше лечится фенобарбиталом, хотя можно также назначить бензодиазепины с длительным периодом полувыведения. При других типах делирия, особенно у пожилых больных, лучше отдать предпочтение высокопотентному антипсихотику галоперидолу, поскольку он реже бензодиазепинов вызывает спутанность сознания. Галоперидол также оказывает минимальное неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую и дыхательную системы (см. главу 2).

При неэффективности или плохой переносимости галоперидола можно применять бензодиазепины. Показаны лоразепам или оксазепам, которые характеризуются коротким периодом полувыведения, отсутствием активных метаболитов и метаболизируются в процессе глюкуронизации, относительно сохранной в пожилом возрасте и при циррозе печени. Лоразепам может применяться парентерально и быстро всасывается при приеме внутрь. Существуют препараты для внутримышечного и внутривенного введения. Иногда для успокоения больного применяют мидазолам - бензодиазепин с очень кратковременным действием. Однако, если планируется многократное введение, лучше выбрать соединение с более продолжительным действием.

Чтобы снизить риск остановки дыхания, лоразепам внутривенно необходимо вводить медленно. Доза может изменяться от 0,5 до 2,0 мг в зависимости от возраста больного и степени возбуждения. Вводить бензодиазепины внутривенно должны только медработники, имеющие опыт в кардиопульмональной реанимации. Лоразепам следует вводить через каждые 20 минут до наступления седации. Повторное введение препарата может проводиться каждые 2 часа. Комбинированное использование галоперидола и лоразепама обычно применяют в следующих случаях: 1) если у больных с выраженными галлюцинациями или манией после применения большой дозы галоперидола сохраняется психомоторное возбуждение; 2) если большие дозы галоперидола вызывают развитие ЭПС.

Нейролептическая акатизия

Акатизия - побочный эффект действия типичных нейролептиков, который выражается в субъективном желании двигаться и внешне проявляется в виде неусидчивости. Акатизия может вызывать сильное возбуждение и приводить к отказу от лечения. Медикаментозная коррекция акатизии подробно описана в главе 2. Бензодиазепины при лечении акатизии следует назначать три раза в день: диазепам по 5 мг, а лоразепам по 1 мг. Если выбрана адекватная доза, эффект проявляется в течение 1-2 дней. Более специфическими средствами при лечении акатизии являются β-блокаторы, например пропранолол.

Применение

Начало терапии

Перед началом терапии следует предупредить больного о том, что бензодиазепины могут вызывать седативный эффект. До тех пор пока больной не удостоверится, что принимаемая им доза препарата безопасна, не следует заниматься вождением автомобиля и работать со сложным оборудованием. Больного следует информировать, что бензодиазепины необходимо принимать на пустой желудок и не использовать одновременно антацидные препараты, так как пища и антациды могут ухудшать всасывание. Проводить лабораторные анализы перед началом терапии не требуется. Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются только в том случае, если имеются абсолютные медицинские показания и другие лекарственные препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР являются буспирон или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует до проведения детоксикации.

При кратковременной терапии ситуационной тревоги обычно требуется не более 30 мг диазепама в сутки или эквивалентное количество другого препарата. Более высокие дозы иногда используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем 30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама, или 0,25 мг триазолама. Пожилым, как правило, назначают препараты с более коротким периодом действия и в меньших дозах.

В начале анксиолитической терапии бензодиазепины следует назначать в более низких дозах (например, диазепам по 2-5 мг три раза в день). Это позволяет оценить чувствительность больного к препарату и избежать чрезмерной седации. Затем дозы постепенно увеличивают до появления терапевтического эффекта. При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепама, хлордиазепоксида или клоразепата) дозы следует увеличивать более медленно, поскольку стабильная концентрация этих препаратов в плазме крови устанавливается только через нескольких дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепама) можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В дальнейшем необходимо оценивать не только эффективность препарата, но и побочные эффекты. Больные с жалобами на чрезмерную седацию могут почувствовать улучшение после временного снижения дозировки. Со временем у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Вследствие того, что седативный эффект развивается при более высокой концентрации препарата в плазме крови, чем анксиолитический эффект, состояние больных может улучшаться, если препарат принимается более часто и в меньших дозах. Увеличение частоты приема способствует также снятию рецидивов тревоги, которые могут возникать в промежутках между приемами при использовании препаратов кратковременного действия, например алпразолама. Причиной непереносимости или потери эффективности бензодиазепиновых препаратов могут быть фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами. В таком случае рекомендуется перейти на препарат с другими фармакокинетическими параметрами (например, заменить алпразолам клоназепамом). Альтернативный подход - препарат другого химического класса (например, буспирон или антидепрессанты при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве).

Риск развития зависимости и симптомы отмены

Бензодиазепины могут вызывать зависимость с риском развития тяжелых клинических симптомов при внезапном прекращении приема. Эти симптомы можно условно разделить на три группы: а) рецидивы основного заболевания; б) синдром отдачи (временное возобновление исходных симптомов); в) синдром отмены (рецидивы основного заболевания плюс новые симптомы, такие как тахикардия или гипертензия). В клинической практике эти синдромы в значительной степени перекрываются и часто возникают одновременно. Чтобы различать эти синдромы, надо знать их природу и время возникновения.

Рецидивы отражают потерю терапевтического эффекта и обычно не уменьшаются со временем. Симптомы рецидива не отличаются от симптомов заболевания до начала терапии. Рецидивы часто возникают при паническом расстройстве. Обычная тактика при возникновении рецидивов - возобновление терапии.

Симптомы отдачи возникают вскоре после отмены препарата в виде первоначальных симптомов (например, тревоги или бессонницы), но в более выраженной, чем до начала терапии, форме. При появлении симптомов отдачи следует либо вести наблюдение, если симптомы исчезают быстро, либо возобновить терапию, а затем снижать дозы бензодиазепинов более медленно. При использовании некоторых высокопотентных, коротко действующих соединений, таких как алпразолам и триазолам, симптомы отдачи иногда возникают даже во время поддерживающей терапии, поскольку в промежутках между приемами уровень препарата в плазме крови достигает минимума. Если симптомы отдачи, возникающие в промежутках между приемами или при попытках снизить дозу препаратов, представляют серьезную проблему, можно перейти на препарат с более длинным периодом полувыведения.

Время появления синдрома отмены прямо зависит от периода полувыведения препаратов. Для препаратов кратковременного действия это время составляет 1-2 дня после приема последней дозы; для препаратов с длительным периодом полувыведения - 2-5 дней (хотя описаны случаи, когда симптомы обнаруживались позже - на 7-10-й день). Синдром отмены усиливается в течение нескольких дней после возникновения и постепенно исчезает через 1-3 недели. В отличие от рецидивов и симптомов отдачи, синдром отмены включает симптомы, которых прежде не было у больного. Симптомы отмены бензодиазепинов включают в себя тревогу, раздражительность, бессонницу, тремор, потливость, снижение аппетита, тошноту, диарею, расстройство пищеварения, сонливость, утомляемость, тахикардию, систолическую гипертензию, делирий и эпилептиформные припадки.

Риск развития зависимости и, следовательно, симптомов отдачи и отмены возрастает с увеличением продолжительности терапии, дозы и силы действия препаратов. Вероятность появления и тяжесть симптомов отдачи и отмены зависят также от периода полувыведения препарата. Эти симптомы возникают чаще и обычно более выражены при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения. С точки зрения риска развития зависимости и синдрома отмены бензодиазепины можно разделить на четыре группы:

1. Высокопотентные препараты с коротким периодом действия: алпразолам, мидазолам, лоразепам и триазолам.

2. Высокопотентные препараты с длительным периодом полувыведения - клоназепам. [К этой группе можно также отнести отечественный препарат - феназепам. - Прим. ред. ]

3. Низкопотентные препараты кратковременного действия: оксазепам и темазепам.

4. Низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения: хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, галазепам и квазепам. [Галазепам и квазепам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ]

Синдром отмены не наблюдается при использовании буспирона. Отсутствие злоупотребления, риска развития зависимости и симптомов отмены позволяют использовать буспирон при длительном лечении ГТР.

Несмотря на то, что все бензодиазепины могут вызывать зависимость, в инструкциях к низкопотентным препаратам с длительным периодом полувыведения зависимость упоминается редко (хотя ее развитие возможно при использовании слишком высоких доз препаратов). Кроме того, у этих соединений симптомы отмены и отдачи обычно возникают в более мягкой форме и чаще проходят самостоятельно. Максимальная вероятность развития зависимости и наиболее выраженные симптомы отмены характерны для высокопотентных бензодиазепинов кратковременного действия, таких как алпразолам, лоразепам и триазолам. Внезапное прекращение приема этих соединений может с высокой вероятностью привести к развитию делирия и эпилептиформных припадков. Помимо этого при прекращении приема алпразолама, кроме обычных проявлений отмены, возможно развитие тяжелой дисфории и психотических симптомов. Поскольку эти симптомы нетипичны, не всегда просто выявить причинно-следственную связь их развития с отменой алпразолама.

В некоторых случаях отмена алпразолама облегчается при переходе к лечению препаратами с большей продолжительностью действия, например клоназепаму (см. следующий раздел «Переход с алпразолама на клоназепам»). При этом используются эквивалентные дозы препаратов. По некоторым данным, в качестве дополнительной терапии при отмене алпразолама может использоваться карбамазепин. Хотя в отдельных случаях этот подход может быть успешным, в большом контролируемом исследовании его эффективность не подтвердилась.

Многие седативные средства, например барбитураты, мепробамат, этанол, пропандиолы, альдегиды, глутетимид, метиприлон и метаквалон вызывают перекрестную устойчивость к бензодиазепинам. Буспирон не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами и не может использоваться для уменьшения симптомов отмены бензодиазепинов, этанола или барбитуратов.

Для снижения риска развития привыкания, симптомов отдачи и отмены бензодиазепинов по возможности необходимо использовать низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения (например, при лечении ГТР). Если имеются относительные противопоказания к средствам с длительным периодом полувыведения (например, пожилой возраст или чрезмерный седативный эффект), можно использовать низкопотентные препараты кратковременного действия (например, темазепам для лечения бессонницы). Однако следует помнить, что в высоких дозах даже низкопотентные препараты могут вызывать симптомы отмены. Так же как и для любого другого препарата, используемого длительное время, прекращение приема бензодиазепинов лучше проводить постепенно. Наиболее опасны последствия внезапной отмены коротко действующих бензодиазепинов, когда отмена проводится без консультации с лечащим врачом.

Переход с алпразолама на клоназепам

Несмотря на эквивалентную эффективность алпразолама и клоназепама при лечении панического расстройства, при определенных обстоятельствах полезно перевести больного с алпразолама на клоназепам. Эти обстоятельства включают в себя выраженные рецидивы тревоги в промежутках между приемами (симптомы возобновляются за все более короткий период времени, и ранняя утренняя тревога предшествует первому приему препарата), а также трудность сокращения дозы и отмены алпразолама. Как указывалось ранее, оба эти обстоятельства связаны с высокой силой действия и коротким периодом полувыведения алпразолама. Переход к клоназепаму помогает решить эти клинические проблемы, поскольку клоназепам достаточно эффективен, чтобы заменить алпразолам, но имеет более длинный период полувыведения (2-4 дня). Переход занимает приблизительно 1 неделю (минимальное время, необходимое для установления постоянной концентрации клоназепама в плазме крови) и сводится к следующему.

1. Клоназепам назначается в дозе, равной половине суточной дозы алпразолама, и принимается два раза в сутки: рано утром и в середине дня.

2. Регулярный прием алпразолама прекращается, но в течение 7 дней можно при необходимости продолжать прием алпразолама.

3. Через 7 дней прием алпразолама полностью прекращается.

4. Если через 7 дней требуется усилить терапию, дозы клоназепама еженедельно повышаются на 0,25-0,5 мг до восстановления эффективности.

Злоупотребление

Вопреки общепринятому мнению, оказывается, что если бензодиазепины применяются по показаниям, случаи злоупотребления встречаются достаточно редко (т. е. больные редко повышают дозировку без разрешения врача и принимают препараты в немедицинских целях). Большинство больных, злоупотребляющих бензодиазепинами, злоупотребляют также и другими препаратами. Больные, злоупотребляющие средствами, угнетающими ЦНС, могут ежедневно принимать дозы, эквивалентные сотням миллиграмм диазепама. При передозировке необходима детоксикация в стационарных условиях. Для детоксикации используются либо фенобарбитал, либо бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Замедленный метаболизм препаратов в печени и повышенная фармакодинамическая чувствительность обуславливают необходимость осторожного назначения бензодиазепинов пожилым больным. В целом наиболее безопасны бензодиазепины кратковременного действия, особенно те, которые метаболизируются путем глюкуронизации (лоразепам, темазепам и оксазепам). При исследовании больных старше 65 лет было выявлено, что бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 часов (в отличие от препаратов с коротким периодом полувыведения) повышают риск переломов бедра на 70% по сравнению с больными, не получающими психотропные препараты. Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно учитываться при дифференциальной диагностике делирия или быстрого нарастания мнестико-интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте.

Применение при беременности

Ранние сообщения, связывающие применение диазепама с развитием расщелины губы и расщелины неба у новорожденных, не подтвердились. С другой стороны, нет исследований, демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно были опубликованы случаи задержки роста плода при внутри- и внематочной беременности, дисморфизма и дисфункции ЦНС, но эти данные ставятся под сомнение пристрастным выбором больных и недостаточным исследованием действия других психотропных препаратов. Хотя тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на ранних сроках беременности (расщелина неба обычно зарастает к 10-й неделе). Исключения составляют те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Побочные эффекты и токсичность

В отличие от некоторых нейролептиков и антидепрессантов бензодиазепины оказывают слабое действие на вегетативную нервную систему и, следовательно, не влияют на артериальное давление, пульс и сердечный ритм. Бензодиазепины могут вызывать замедление и снижение амплитуды β-ритма на электроэнцефалограмме, что не имеет клинического значения.

Седация и нарушение выполнения психомоторных тестов

Утомляемость и сонливость являются наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепиновых препаратов. Кроме того, отмечается нарушение памяти и запоминания, моторных и других когнитивных функций. Развитие данных побочных эффектов зависит от дозировки, одновременного использования других соединений, особенно средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя, а также индивидуальной реактивности больного. При многократном приеме, который необходим при лечении тревожного расстройства, у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Существует предположение, что люди, принимающие бензодиазепиновые препараты, чаще попадают в автомобильные катастрофы. Однако вполне возможно, что основным фактором является как раз то состояние (например, тревога, бессонница), для лечения которого используются бензодиазепины. Интерпретация результатов лабораторных тестов, оценивающих внимание, интеллектуальные способности, когнитивные функции и способности к вождению автомобиля, представляет значительные трудности в отношении реальных жизненных ситуаций.

Влияние на память

При однократном введении бензодиазепины могут вызывать транзиторную антероградную амнезию. Этот эффект не связан с развитием седации. Специфически нарушается запоминание новой информации. Риск развития антероградной амнезии повышается при одновременном употреблении алкоголя. Антероградная амнезия может быть полезна при предоперационном введении бензодиазепинов. Однако в большинстве случаев антероградная амнезия нежелательна. Наиболее часто нарушения памяти вызывают высокопотентные короткодействующие препараты (например, триазолам). Описаны случаи серьезной амнезии у путешественников, которые использовали триазолам в качестве снотворного при длительных перелетах. Вместе с тем, редукция тревоги (например, перед публичными выступлениями) может улучшать воспроизведение сведений, хранящихся в долговременной памяти.

Парадоксальные реакции

Опубликованы сообщения о парадоксальных реакциях при приеме бензодиазепинов (дезингибирующий эффект), в частности о вспышках гнева или агрессии у больных, принимающих хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам или клоназепам. Дезингибирующее действие может обнаруживаться при приеме любого бензодиазепинового производного, однако низкопотентный, медленно всасывающийся препарат оксазепам реже вызывает этот эффект. По мнению многих врачей, парадоксальные реакции чаще всего возникают у больных с личностными расстройствами и вспышками агрессии в анамнезе. Если парадоксальное возбуждение возникает у больных, получающих бензодиазепиновую терапию в палате реанимации или в стационаре, для его купирования часто оказывается достаточным внутримышечное введение 5 мг галоперидола.

Депрессия

Все бензодиазепины могут способствовать возникновению или усилению депрессии. Вызывают ли они депрессию или просто неспособны предотвратить ее развитие - неизвестно. При появлении депрессии имеет смысл не только снизить дозировку или прекратить прием бензодиазепинов, но и назначить антидепрессанты. Если депрессия возникает во время терапии панического расстройства, терапию бензодиазепиновыми препаратами следует дополнять, а, возможно, и заменять антидепрессантами.

Передозировка

Передозировка бензодиазепинов достаточно безопасна и редко заканчивается летальным исходом. Однако при комбинации бензодиазепинов с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, этанолом, барбитуратами или наркотиками), передозировка может быть смертельна. Тем не менее, опубликовано несколько сообщений о смертельной передозировке мощных бензодиазепинов, например триазолама (Sunter et al., 1988). Эти наблюдения сложно интерпретировать, поскольку в ряде случаев имел место сочетанный прием алкоголя или других препаратов. Благодаря замене барбитуратов и аналогичных соединений бензодиазепинами число смертельных отравлений снотворными значительно снизилось.

Лечение передозировки бензодиазепинов включает стимуляцию рвоты, промывание желудка, а также поддержание дыхания и сердечной деятельности больных, находящихся в ступорозном или коматозном состоянии. При лечении передозировки бензодиазепинов используют их антагонист флумазенил. У больных с зависимостью этот препарат аналогично налоксону у опийных наркоманов может ускорять развитие синдрома отмены.

Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами

Значимые фармакокинетические взаимодействия бензодиазепинов с другими препаратами отмечаются редко, но иногда все же могут иметь место (табл. 5.6). Прием бензодиазепинов вместе с алкоголем обычно вызывает слабое или умеренное угнетение ЦНС. Одновременная передозировка бензодиазепинов и этанола может привести к летальному исходу.

Таблица 5.6. Взаимодействие бензодиазепинов с другими препаратами

Ухудшение всасывания

Антациды

Угнетение ЦНС

Антигистаминные препараты

Барбитураты и их аналоги

Циклические антидепрессанты

Повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови (конкуренция за микросомальные ферменты; отсутствие действия или слабое действие при применении лоразепама, оксазепама и темазепама)

Циметидин

Дисульфирам

Эритромицин

Эстрогены

Изониазид

Снижение концентрации бензодиазепинов в плазме крови

Карбамазепин (возможно, и другие противоэпилептические препараты)

Литература

Фармакокинетика

Greenblatt DJ, Harmatz JS, Englehardt N, et al. Pharmacokinetic determinants of dynamic differences among three benzodiazepine hypnotics. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:326.

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J. Slow absorption of intramuscular chlordiazepoxide. N Engi J Med 1974; 291:1116.

Saizman C, Shader RI, Greenblatt DJ, et al. Long vs. short half-life benzodiazepines in the elderly. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:293.

Scavone JM, Greenblatt DJ, Shader RI. Alprazolam kinetics following sublingual and oral administration. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:332.

Механизм действия

Levitan ES, Schofield PR, Burt DR, et al. Structural and functional basis for GABA A receptor heterogeneity. Nature 1988; 335:76.

Pritchett DB, Sontheimer H, Shivers B, et al. Importance of a novel GABA A receptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature 1989; 338:582.

Показания

Тревога

Davidson JRT, Potts N, Richichi E, et al. Treatment of social phobia with clonazenam and placebo. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:423.

Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: II. Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:79.

Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, et al. Clinical and medication outcome after short-term alprazolam and behavioral group treatment in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:993.

Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:390.

Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of clonazepam and alprazolam for panic disorder. J Clin Psychiatry 1991; 52:69.

Депрессия

Lipman RS, Covi L, Rickels K, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: I. Efficacy in depressed outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:68.

Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:862.

Бессонница

Dement WC. The proper use of sleeping pills in the primary care setting. J Clin Psychiatry 1992; 53:50.

Gillin JC, Byerly WF. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990; 332:239.

Gillin JC, Spinweber CL, Johnson LC. Rebound insomnia: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:161.

Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151:1172.

Nishino S, Dement WC. Neuropharmacology of sedative-hypnotics and central nervous system stimulants is sleep medicine. Psychiatr Clin North Am Annu Drug Ther 1998; 5:85.

Алкогольная абстиненция

Saitz R, Mayo-Smith MF, Robert MS, et al. Individualized treatment for alcohol withdrawal: a randomized double-blind controlled trial. JAMA 1994; 272:519.

Применение клоназепама при мании

Aronson ТА, Shukia S, Hirschkowitz J. Clonazepam treatment of five lithium-refractory patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1989; 146:77.

Sachs GA, Rosenbaum JF, Jones L. Adjunctive clonazepam for maintenance treatment of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:42.

Применение бензодиазепинов при психотических расстройствах

Modell JG, Lenox RH, Weiner S. Inpatient clinical trial of lorazepam for the management of manic agitation. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:109.

Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatry 1991; 148:714.

Кататония

Salam SA, Pillai AK, Beresford TP. Lorazepam for psychogenic catatonia. Am J Psychiatry 1987; 144:1082.

Применение

Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:175.

Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161.

Токсичность

Scharf MB, Khosla N, Brocker N, et al. Differential amnestic properties of short- and long-acting benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1984; 45:51.

Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of fatal triazolam poisoning. BMJ 1988; 297:719.

Зависимость и злоупотребление

American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association , 1990.

Ciraulo DA, Sands BF, Shader RI. Critical review of liability for benzodiazepine abuse among alcoholics. Am J Psychiatry 1988; 145:1501.

Sellers EM, Schneiderman JF, Romach MK, et al. Comparative drug effects and abuse liability of lorazepam, buspirone, and secobarbital in nondependent subjects. J Clin Psychopharmacol 1992; 12:79.

Weintraub M, Singh S, Byrne L, et al. Consequences of the 1989 New York State triplicate benzodiazepine prescription regulations. JAMA 1991; 266:2392.

Отмена препаратов

Fyer AJ, Liebowitz MR, German JM, et al. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144:303.

Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a discontinuation program. Am J Psychiatry 1991; 148:757.

Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, et al. Relapse and rebound following discontinuation of benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam. Am J Psychiatry 1989; 146:860.

Применение в пожилом возрасте

Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262:3303.

Применение в детском возрасте

Laegrid L, Olegard R, Wahlstrom J, et al. Abnormalities in children exposed to benzodiazepines in utero. Lancet 1987; 1:108.

Rosenberg L, Mitchell AA, Parsells JL, et al. Lack of relation of oral clefts to diazepam use during pregnancy. N Engi J Med 1983; 309:1282.

Буспирон

Grady ТА, Pigott ТА, L"Heureux F, et al. Double-blind study of adjuvant buspirone for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1993; 150:819.

Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:720.

Транквилизаторы без рецептов врача свободно продаются в аптеках, однако использование по собственному усмотрению не рекомендуется. Главное, в лечении любого патологического состояния – предварительная консультация со специалистом, который поможет разобраться в причинах хронического стресса и тревоги и посоветует адекватную терапию для полного устранения беспокойства и тревожных состояний.

Общая информация о транквилизаторах

Тревожные состояния беспокоят большинство людей современного общества. Зачастую на смену беспокойству приходит сильный стресс и паника, которые необходимо немедленно взять под контроль, чтобы избежать серьезных последствий для пациента и окружающих его людей. Попавший в такую ситуацию человек всерьез задумывается о походе в аптеку за средствами, способствующими успокоению и расслабления.

Любой из успокоительных препаратов-транквилизаторов относится к фармакологической группе психотропных лекарственных средств. Первое вещество с подобным действием было синтезировано в 1951 году, а через 4 года опробовано на пациенте. Сам термин стал использоваться только в 1957, спустя 2 года после клинических испытаний «Мепробамата».

Первые лекарственные средства, относящиеся к транквилизаторам, обладали более выраженным и сильным эффектом по отношению к современным. Препараты воздействовали на соматическое и психическое состояние пациента, оказывая влияние на вегетативную нервную систему. Такие средства начали широко применяться в клинической практике только в 1959 году.

Механизм действия

Транквилизаторы оказывают на организм пациента несколько основных видов воздействия:

• противотревожное;
• успокаивающее;
• снотворное;
• противосудорожное;
• расслабляющее мускулатуру.

Главное действие любого препарата этой фармакологической группы – анксиолитическое. Отсюда и название некоторых препаратов – анксиолитики. Подобное влияние на пациента оказывается за счет уменьшения общего состояния тревоги, навязчивых мыслей и идей (обсессивность), снижения уровня страха, устранения сильного беспокойства за собственное здоровье (ипохондрия). Однако данные препараты подходят только для лечения стресса и эмоциональной нестабильности. Анксиолитик не способен справиться с бредовыми идеями, галлюцинациями и другими расстройствами психического здоровья человека.

Седативное действие препаратов этой группы выражается в снижении дневной активности пациента.

Кроме того, происходят изменения в скорости возникновения процессов возбуждения в центральной нервной системе, что способствует уменьшению выраженности психических и моторный реакции пациента на большинство раздражителей.

Снотворное действие помогает справиться с бессонницей, нормализует как наступление сна, так и соотношение быстрой и медленно фаз, таким образом, повышая качество ночного отдыха. Возможно возникновение побочных эффектов, таких как сонливость, увеличение продолжительности выше нормы. У некоторых пациентов наблюдается сон более 16 часов в сутки после приема препаратов данного фармакологического ряда.

Противосудорожное воздействие

Крайне важное действие для больных с эпилептогенными очагами в центральной нервной системе – противосудорожное. Транквилизаторы оказывают подавляющее действие на эти центры, снижая их активность и скорость распространения судорог.

Расслабление скелетной мускулатуры пациента оказывает положительное влияние на снижение напряженности, двигательного возбуждения, из-за которого человек может нанести ранения,увечья себе или окружающим. Однако применение лекарственных средств с подобным эффектом может значительно снижать работоспособность у тех людей, которым необходима высокая скорость психомоторных реакций.

При необходимости использования транквилизаторов спортсменами, водителями, работниками опасных производств и других профессий, сопряженных с необходимостью держать ситуацию под контролем, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом для того, чтобы установить степень необходимости проведения терапии подобными препаратами.

Кроме того, транквилизаторы оказывают стабилизирующий эффект на вегетативную нервную систему, снижая вероятность возникновения соматических проявлений страха и тревоги:

• тахикардия;
• усиленное потоотделение;
• увеличение артериального давления;
• нарушения пищеварения;
• увеличение уровня глюкозы крови и другие возможные проявления.

Инструкция по применению

Многие врачи назначают безрецептурные транквилизаторы пациентам, страдающим от состояний тревоги и страха, хронического стресса и других патологических состояний, оказывающих негативное влияние нормальную жизнедеятельность, сон и работоспособность.

Однако, необходимо учитывать вложенную инструкцию по применению того или иного лекарственного препарата, которые содержат показания и противопоказания, рекомендуемую дозировку и последствия нарушения правил приема. Кроме того, перед началом приема транквилизаторов следует проанализировать взаимодействие конкретного препарата с другими средствами, которые пациент принимает в текущее время.

Транквилизаторы усиливают действие следующих групп препаратов:

• антидепрессанты;
• обезболивающие средства;
• анестезирующие лекарства;
• снотворные препараты;
• миорелаксанты;
• нейролептики;
• алкогольные напитки и спиртосодержащие настойки;
• препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний;
• лекарства от болезни Паркинсона.

Совмещать прием анксиолитиков безрецептурных и приведенного списка препаратов не рекомендуется, т.к. возможно проявление симптомов передозировки.

Транквилизаторы снижают или полностью нейтрализуют действие следующих лекарственных средств:

• оральные контрацептивы;
• противосудорожные;
• средства, снижающие свертываемость крови;
• необратимые ингибиторы моноаминоксидазы – категорически запрещено.

Самостоятельный прием любых препаратов из группы психотропных лекарственных средств не рекомендуется.

Важно предварительно проконсультироваться с лечащим врачом. Проводить лечение подобными лекарствами необходимо под строгим наблюдением доктора, т.к. транквилизаторы и многие другие антидепрессанты способствуют возникновению привыкания.

Последствиями неконтролируемого приема могут стать синдром отмены, или ломка, снижение эффективности терапии, формирование зависимости от конкретного лекарственного средства. Из-за подобного негативного влияния на организм пациента, транквилизаторы используются для лечения детей и подростков, не достигших восемнадцатилетнего возраста, только в случае крайней необходимости, когда польза значительно превышает риски.

При использовании психотропных средств для терапии того или иного патологического состояния необходимо соблюдать принцип постепенного увеличения дозировки – от минимальной к максимальной терапевтической для каждого конкретного заболевания. Нельзя допускать длительный прием препаратов данного фармакологического ряда, курсы лечения не должны превышать указанных в аннотации лекарственного средства (обычно, не более 2-4 недель).

Таким образом, врач должен подобрать оптимальную дозировку и сроки употребления транквилизаторов для пациента, проследить за появлением привыкания или зависимости, предотвратить развитие побочных эффектов и минимизировать риски возникновения синдрома отмены.

Применение транквилизаторов показано при:

• неврозах, которые осложнены состояниями тревоги, страха, паническими явлениями, бессонницей и усилением моторной возбудимости;
• тревожные, панические расстройства личности;
• состояния навязчивых идей;
• вегетососудистой дистонии;
• синдроме абстиненции;
• гипервозбудимости, нервных тиках;
• эпилепсии;
• при подготовке к хирургической операции.

Список транквилизаторов, которые можно приобрести без рецепта врача

В аптеках продается большое количество лекарственных препаратов из фармакологической группы седативных, анксиолитических средств. Однако, перед тем как выбрать какое-либо конкретное лекарство, желательно посетить специалиста и задать некоторые вопросы по поводу применения, противопоказаний и побочных эффектов того или иного препарата. Купить транквилизатор без рецепта от лечащего врача можно в любом аптечном пункте при наличии.

Препараты, которые можно приобрести в аптеках без рецептурного листа, разделяются на 3 главные группы:

1. Транквилизаторы нового поколения (небензодиазепиновой природы).
2. Препараты, производные бензодиазепина.
3. Лекарственные средства, которые можно использовать в дневное время.

Транквилизаторы нового поколения

Подобные лекарственные препараты способны устранить практически все проявления тревожных расстройств, стресс, состояния беспричинного страха и другие патологические явления, связанные с современным ритмом жизни. Отпускаются фармацевтами без рецепта, так как являются наиболее безопасными средствами, имеют наименьшее количество побочных эффектов и противопоказаний.

Без рецепта отпускаются:

Основное активное вещество препарата – афобазол. Лекарственное средство применяется для лечения:

• неврологических расстройств;
• нервных тиков;
• нарушениях адаптационных процессов;
• стрессе и многих других патологических состояний у взрослых пациентов.

Препарат не вызывает серьезных побочных эффектов, способных оказывать негативное влияние на повседневную жизнь человека. Головная боль, головокружения и слабость – нежелательные проявления, которые регистрируются в редких случаях.

Среди противопоказаний стоит отметить индивидуальную непереносимость отдельных компонентов лекарства (в частности, афобазола и галактозы), вынашивание ребенка и период кормления грудью, а также не достигшие восемнадцатилетнего возраста дети и подростки.

Принимать препарат необходимо в соответствии с аннотацией или назначениями врача.

«Бенактезин»

Главное активное вещество – бенактезин. Другое название препарата – «Амизил». Применение лекарства широко распространено в неврологической и психиатрической клинической практике в качестве эффективного седативного средства при терапии неврозов, сопровождающихся паническими расстройствами, высоким уровнем тревожности и стресса, эмоциональной и физической подавленностью.

При появлении побочных явлений (повышенная потливость, жар, увеличение частоты сердечных сокращений, диспепсических нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта), препарат отменяется.

Кроме основных противопоказаний, таких как беременность, грудное вскармливание и возраст до 18 лет, не рекомендуется использовать лекарственное средство при глазных заболеваниях, повышенной чувствительности к отдельным компонентам препарата, а также онкологических и опухолевых заболеваниях мужских половых желез.

Основное активное вещество – буспирона гидрохлорид. Альтернативное название препарата – «Спитомин». Лекарственное средство применяется при лечении разнообразных тревожных расстройств личности, неврозов различной этиологии, которые могут сопровождаться тревогой, гиперреакцией на сторонние раздражители, напряжением. Пациента могут беспокоить типичные симптомы и проявления побочного действия препарата.

«Мебикар»

Главное действующее вещество лекарственного средства – тетраметилтетраазабициклооктандион. Препарат имеет несколько альтернативных названий: «Адаптол», «Мебикс». Назначение лекарства – лечение невротических расстройств, которые возникают после длительных психических, физических и эмоциональных нагрузок, ишемическая болезнь мышечной оболочки сердца, реабилитационной терапии после перенесенного инфаркта, при отказе от курения и алкогольного пристрастия.

Единственное противопоказание – повышенная индивидуальная чувствительность к отдельным компонентам лекарственного средства. Среди побочных эффектов препарата выделяются снижение или резкое повышение температуры тела, скачки артериального давления, появление расстройств пищеварения.

«Мексидол»

Основное вещество препарата – этилметилгидроксипиридинасукцинат. Лекарственное средство оказывает положительное влияние на процессы формирования памяти, позволяет снизить влияние ежедневного стресса на организм человека, риск возникновения судорог и других негативных влияний тревожного состояния.

При применении лекарственного средства возможно проявление аллергии и других симптомов индивидуальной непереносимости препарата. Нельзя использовать лечение «Мексидолом» при острой и хронической форме почечной недостаточности.

Препарат помогает пациентам преодолеть излишнюю возбудимость нервной системы, успокаивает, усиливает действие антидепрессантов, наркотических обезболивающих средств. Используется для лечения нарушений кровообращения головного мозга, атеросклерозе и многих видов неврозов.

Не рекомендуется назначать лекарственное средство пациентам с болезнями почек, печени, тяжелой гипертонической болезнью, а также склонностью к аллергическим реакциям и диспепсическим расстройствам желудочно-кишечного тракта.

«Стрезам»

Лекарство способствует стабилизации эмоционального фона, облегчает субъективные ощущения при страхе, тревоге, панике. Положительным качеством лечения «Стрезамом» является отсутствие сонливости в дневное время, снижения скорости реакции, что позволяет пациентам продолжать работать и не прекращать привычные повседневные дела.

Кроме основных противопоказаний, лекарственное средство не рекомендуется использовать при шоковых состояниях, миастении и тяжелых заболеваниях мочевыделительной и пищеварительной систем. Может вызывать кожные аллергические реакции, вплоть до крапивницы и нарушений функций дыхательной системы.

«Фенибут»

Препарат оказывает непосредственное возбуждающее действие на центральную нервную систему, подавляя, таким образом, активность излучающих нервные импульсы центров, ответственных за различные негативные эмоции, такие как страх, тревога, раздражение.

Препарат широко применяется в неврологической и психиатрической практике при лечении тревожных и панических расстройств личности, нарушениях процессов формирования долгосрочной памяти, бессоннице и других патологических состояниях, связанных со сном. Долгосрочное использование препарата, превышение дозировки может вызвать тошноту, головные боли и другие симптомы интоксикации организма.

Производные бензодиазепина

Анксиолитики, созданные на основе этого лекарственного вещества, являются самыми сильными транквилизаторами. Длительное применение может спровоцировать появление различных побочных эффектов, связанных как с центральной нервной и сердечно-сосудистой, так и с рядом других систем органов. Прием данных препаратов рекомендуется только после предварительной консультации с лечащим доктором.

«Алпразолам»

Лекарственное средство используется для эффективного устранения панических атак и припадков тревоги, позволяет в короткие сроки купировать патологические состояния перевозбуждения нервной системы. Использование препарата в клинической практике показывает значительные результаты при терапии бессонницы, апатии, снижении общего тонуса организма и расстройствах пищевого поведения.

«Лоразепам»

Препарат назначается для лечения различных видов фобии, панических атак, всех видов неврозов. Помогает стабилизировать периферическую нервную систему, эмоциональный фон, возвращает пациенту ощущение реальности и тягу к жизни и познанию. Крайне не рекомендуется использовать лекарственное средство для пациентов с глаукомой, миастенией и в состоянии острого алкогольного опьянения, сопровождающегося симптомами интоксикации организма (тошнота, рвота, повышение температуры и другими).

«Медазепам»

Классический транквилизатор, используемый для лечения стрессовых, тревожных расстройств, двигательной возбудимости и других симптомов различных невротических заболеваний. Препарат необходимо использовать с осторожностью при недостаточности органов дыхания, мочевыделения и пищеварения, артериальной гипертонии и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Дневные транквилизаторы

Данные лекарственные средства обладают менее выраженными успокаивающими, снотворными и расслабляющими скелетные мышцы действиями и подходят для приема пациентам, ведущими активный образ жизни.

1. «Гидазепам». Лекарственный препарат помогает пациентам с частыми мигренями, повышенной раздражительностью, успокаивает и помогает избавиться от ряда вредных привычек, в частности алкоголизма. Несмотря на то, что препарат относят к дневным транквилизаторам, длительный прием «Гидазепама» или превышение рекомендованной дозировки может привести к возникновению сонливости, нарушениям работы скелетной мускулатуры, изменению походки пациента.
2. «Оксазепам». Лекарство назначается при нервных и психических расстройствах, которые возникают на фоне ежедневного стресса, являются последствиями ПМС и климакса у женщин. Кроме того, препарат показывает заметные результаты при комплексном лечении депрессий.
3. «Празепам». Препарат помогает купировать повышенную возбудимость реактивных центров в нервной системе, уменьшает чувство страха. Побочные действия таблеток заключаются в том, что снижается концентрация внимания и скорость передачи нервных импульсов.
4. «Тофизопам». Лекарственное средство «Тофизопам» выписывают пациентам с вегетососудистыми нарушениями, нарушениями двигательной активности, сильном стрессе и других патологических состояний, которые провоцирует каждодневные эмоциональными и психологическими нагрузками.
5. «Триоксазин». Препарат снижает субъективные ощущения страха, паники и купирует другие эмоциональные расстройства.

Особенности применения препаратов в детском и пожилом возрасте

Использование лекарственных транквилизаторов в детском и подростковом возрасте категорически запрещено. При лечении пожилых пациентов использует пониженная дозировка, которая подбирается для каждого человека в индивидуальном порядке.

Опасность применения

Лекарственные средства ряда психотропных препаратов не рекомендуется использовать следующим группам лиц:

• женщины, в периоды вынашивания плода, грудного вскармливания;
• пациенты с тяжелой формой миастении;
• нарушения функционирования органов дыхательной системы;
• хронические заболевания печени, почек;
• глазные заболевания, например, глаукома;
• при остром отравлении алкогольными напитками или наркотическими средствами;
• состояние глубокой клинической депрессии;
• профессии, в которых человек должен обладать высокой степенью концентрации и быстрыми физическими и психическими реакциями.

В последнем случае, лечение может проводиться в стационаре, когда пациент не допускается к работе и находиться на больничном. Однако после завершения лечения рекомендуется 2-3 недели для восстановления прежних показателей.

Побочные действия

Кроме того, применять транквилизаторы необходимо с особой осторожностью. Появление побочных эффектов требует немедленной отмены препарата:

• проявления дневной сонливости;
• слабость, головокружения, головная боль;
• снижение артериального давления ниже комфортного для конкретного пациента;
• сухость слизистых рта и носа, тошнота, рвота;
• нарушения работы желудочно-кишечного тракта, диареи, запоры;
• нарушение потенции у мужчин;
• проблемы с менструальным циклом у женщин, вторичная аменорея.

Лечащему врачу необходимо следить за физическим и эмоциональным состоянием пациента при проведении терапии препаратами ряда транквилизаторов. Важно подобрать наиболее подходящее средство, согласовать курс лечения и своевременно отменить прием лекарственного препарата для того, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов.